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黄爱龙重庆医科大学病毒性肝炎研究所
编者按：经过业界长期努力，我国在慢性乙型肝炎（CHB）治疗方面已取得了长足进步。功能治愈即HBsAg阴转，似乎并不是一个“可望而不可即”的目标，然而这并不意味着达到满意的功能治愈率指日可待。现有治疗手段及其组合，并不构成我们达到目标的充分条件。面对现状，寻求有别于现有治疗手段的CHB治疗新策略，是最终达到目标的必经之路，也是我们一直努力的方向。本刊特邀重庆医科大学黄爱龙教授针对CHB治疗新策略的研究现状进行综述，供广大同道学习交流。
“彻底治愈”与“功能治愈”
彻底治愈CHB仍然是一个中长期目标。所谓的“彻底治愈”主要是相对于“功能治愈”而言。从临床微生物学角度，对于一种外来的寄生病原体，“彻底治愈”应该是指将这种病原体从人体内彻底清除，体内不再有可以产生该病原体的物质基础。具体到HBV，“彻底治愈”对应着肝细胞内cccDNA的清除。病毒颗粒的消失不表示cccDNA清除，而cccDNA的清除一定伴随感染性病毒颗粒的消失。
“功能治愈”概念在某种程度上是我们面对“彻底治愈”困境的一种妥协，这种困境包括两个方面：①以目前的技术，直接以cccDNA为疗效评价指标难度较大；②达到彻底治愈的病例是极少数。“功能治愈”以HBsAg为评价指标，HBsAg清除或者伴随抗-HBs的血清学转换，表示达到抗病毒治疗终点。通常，这意味着血清中检测不到病毒DNA，且cccDNA的转录活性被很好地控制。需要指出的是，cccDNA清除并不一定意味着HBsAg消失，因为可能有HBVDNA整合到基因组的情况。在彻底治愈比较困难的情况下，以功能治愈为目标可能更加切合实际。然而这并不意味着按照功能治愈标准，我们已经取得了满意的成效。
现有治疗方式及其效果
目前批准的CHB治疗药物，包括核苷（酸）类似物（NA）和干扰素-ɑ2a（通常是PEG-IFN）。无论是PEG-IFN，还是NAs，包括其一线药物恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF），单药治疗后达到功能治愈的患者比例都很低（NA治疗一般不超过5%）。组合用药方案（指NAs与PEG-IFN组合）的治疗效果可能有所改善，这些方案包括三类：联用（
可能的CHB治疗新策略
HBV感染状态涉及宿主和病毒两个对象，因此清除病毒的策略，大体可以分两类，一类是通过增强宿主的免疫能力，间接清除病毒，另一类是直接干扰病毒生活周期中的关键环节，控制病毒复制。
从宿主免疫方面入手，第一类策略是靶向天然免疫分子，主要是靶向肝细胞内识别HBV核酸的天然免疫受体分子。这些受体分子在识别病毒核酸后，可诱导I型干扰素反应，达到抗病毒效果。例如，一种Toll-likeReceptor7（TLR-7）激动剂GS-，在黑猩猩模型中，可有效降低血清HBVDNA水平（2.2logIU/mL）。目前该药物正在进行II期临床试验。另一种模式识别受体RIG-I的激动剂（SB），也可以通过激发I型干扰素反应，抑制HBV复制，但其最终效果仍需等待临床验证。第二类策略是靶向免疫检查点（Check-point）。HBV慢性感染常伴随着HBV特异性CD8+T细胞耗竭表型，这种表型出现的一个重要原因是一些抑制性分子的高表达，包括PD-1，CTLA-4，LAG-3，Tim-3以及CD，这些分子就被称作检查点。抑制这些检查点分子，可能恢复HBV特异性CD8+T细胞的数量与功能，但这种策略目前尚未进入临床试验。我们“十二五”传染病重大专项课题组田志刚教授团队的主要工作就是集中在干预免疫检查点，以逆转机体对HBV感染的免疫耐受状态。
从病毒方面入手，可以根据HBV生活周期的关键环节，来发展抗病毒新策略。第一，病毒入胞环节。HBV受体NTCP的发现为我们对抗HBV入胞提供了明确靶标，合适的NTCP抑制剂可能成为抗HBV的新手段。此外，干扰HBV入胞过程，还可以利用抗HBsAg的单克隆抗体，或者利用模拟PreS1的多肽。前者是我们“十二五”课题组夏宁邵教授团队的主要工作之一。我们从余株针对HBV各种蛋白的单克隆抗体库中，筛选到针对HBV外膜蛋白一个特定表位的抗体E6F6，能有效清除转基因小鼠体内的HBV及HBsAg，目前正在对其进行人源化改造和临床前评价。后者的代表是MyrcludexB，一种肉豆蔻酰化的PreS1多肽，可以通过与HBV表面的PreS1竞争结合NTCP，干扰HBV入胞过程，目前该药物处于II期临床阶段。
第二，cccDNA环节。由于cccDNA的清除表示“彻底治愈”，因此直接靶向cccDNA的策略无疑很重要。靶向cccDNA，可以有三种不同的策略，即阻断cccDNA形成、沉默cccDNA转录，以及促进cccDNA降解。直接阻断rcDNA向cccDNA转变的难点是该过程的机制仍不清楚，缺乏明确靶点，因此，这方面的基础研究显得十分必要，这也是我们课题组在“十三五”期间的工作重点之一。沉默cccDNA转录的方式，可以从表观遗传调控cccDNA微染色体转录活性方面考虑，我们课题组黄爱龙团队发现Sirt3可通过YY1介导靶向沉默cccDNA的转录活性，降低cccDNA含量。此外，由于HBX对cccDNA的转录活性有重要影响。靶向病毒蛋白HBX也是可考虑的策略之一，我们“十二五”课题组薛定团队在HBX功能抑制剂开发方面卓有成效，他们利用线虫模型，筛选到一种靶向感染肝细胞的抗乙肝化合物HIDE1，目前处于动物实验阶段。促进cccDNA降解方面，可以考虑的策略包括利用APOBEC3脱氨酶来促进其降解，或者利用CRISPR/Cas技术直接切割cccDNA。
第三，核衣壳组装环节。由核心蛋白组装而成的核衣壳，为病毒DNA复制提供了一个功能性场所，也是病毒DNA向外分泌（被包装后）或向胞核转运的“载体”，因此干扰核衣壳的组装，也是抗乙肝新策略的一个重要方向。目前发现的影响HBV核衣壳组装的化合物有四类：HAPs，以BAY41-为代表；以AT,AT61为代表的苯丙烯酰胺衍生物；氨磺酰苯甲酰胺衍生物（SBA）；异噻氟定（NZ-4，由我国中科院上海药物所左建平教授团队研发）。这些药物主要通过影响核衣壳形成动力学，诱导异常核壳形成，从而干扰pgRNA包装并抑制病毒复制。
小结
CHB治疗新策略的目标是开发新的治疗药物，并且它们从作用靶点和机理上区别于现有药物。从前述内容可知，其中一些策略在未来不久，有走向临床应用的希望，但另一些策略仍停留在理论阶段。导致这些策略发展滞后的原因，很重要的一点是相关基础研究缺少突破，因此围绕HBV及其与宿主相互作用的一些关键科学问题的解答，仍然非常重要。此外，发展新策略并不是否定或排斥已有治疗策略，而是以现有策略为基础，建立一套多靶点、多环节的综合治疗体系，进一步提高功能治愈率，并最终彻底治愈HBV感染。
专家简介：
黄爱龙，年生，男，博士生导师，重庆医科大学副校长，校学术委员会主任，重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室执行主任，国家重点学科传染病学学科带头人，中华医学会微生物与免疫学分会候任主任委员，国务院学科评议组成员，国家自然科学基金委员会学科评审专家，国家科学技术奖预防医学与内科学组评审专家。年荣获全国优秀科技工作者称号及第三届中国侨界贡献奖，年获国家卫生与计划生育委员会有突出贡献的中青年专家称号。长期致力于乙型肝炎发病机理和治疗的研究，近年来重点从事乙型肝炎分子病毒学和临床病毒学以及传染性疾病快速检测试剂的研制和开发。先后获得国家“十一五”，“十二五”科技重大专项、高技术项目（2项）、国家杰出青年基金（B类）、国家自然科学基金（4项）、霍英东青年教师研究基金资助，近五年获科研经费余万元。有关研究成果分别获得省部级以上奖励4项，已申请发明专利7项，获授权2项。近年来共发表研究论文余篇，在国际著名期刊Hepatology、CancerResearch等发表SCI收录论文近篇。多次担任国际国内重要学术会议主席，现任GenesDiseases、JournalofClinicalandTranslationalHepatology副主编。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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