全球每年有万人死于病毒性肝炎，根据《柳叶刀》最新发表的一篇文章，96%的病毒性肝炎相关死亡病例由HBV和HCV慢性感染及相关疾病所致。为消除这个人类健康的巨大威胁，年5月28日，在第69届世界卫生大会上，个成员国达成了一项历史性承诺，即年消灭病毒性肝炎——到年，新发慢性乙型肝炎和丙型肝炎减少90%，乙型肝炎和丙型肝炎死亡率降至65%，治疗覆盖80%的患者。
然而根据WHO提供的相关资料，仅有5%的患者知道自己感染了肝炎病毒，得到治疗的慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者比例仅有约1%。不言而喻，如果绝大部分患者仍然处于未发现、未治疗的境地，那么再有效的治疗手段也只是空中楼阁。因而，“消灭肝炎”需要从发现每一例肝炎患者开始。要做到这一点，加强宣传教育、扩大筛查势在必行，正如年世界肝炎日WHO的号召“了解肝炎，立刻行动”一样，呼吁决策者、卫生工作者和大众获取关于感染的信息，采取积极行动通过检测了解自己的状况并寻求治疗，以减少这种可预防和可治疗感染导致的不必要死亡。另一方面，灵敏、特异、覆盖面广的实用诊断工具也是不可或缺。例如，在HBV感染方面，自年雅培诊断开发出全球首个HBV抗原检测方法以来，灵敏特异的HBV检测方法就成为慢性乙型肝炎诊断、治疗和患者管理的基石之一。
由于HBV的复制效率很高，每天可产生~13个病毒，同时，HBV聚合酶是一种逆转录酶，缺乏校对活性且错配率较高，使得HBV的基因序列易发生变异。另一方面在宿主免疫或抗病毒药物的压力下，病毒也可能产生突变。病毒的变异对发现患者及治疗患者都带来了诸多挑战。对此，《国际肝病》专访了上海交通大医院临床病毒研究室主任张欣欣教授，张教授指出当病毒基因序列的突变发生在重要位点（如抗原表位或功能区）时，可能对乙型肝炎的诊断、治疗和公共卫生管理造成严重不良影响，程度根据变异的类型和位置不一。
HBV突变导致检测试剂漏检
发生在S基因的突变可能会使S蛋白的抗原表位发生变化，影响检测试剂抗原抗体的结合，造成临床上的漏检；同时会干扰抗原定量的准确性，引起误差；还可能因结合能力变化，导致检测不到，出现假阴性等。
HBV突变可导致疫苗保护失败
S抗原的主要抗原决定簇如果发生突变，可造成乙肝疫苗保护的失败，因其原有的抗体不能中和新感染的突变病毒抗原。类似病例已经在临床上出现，即接种过疫苗且成功产生抗体，但仍然感染了HBV，患者可表现为急性或慢性感染HBV，HBsAg阳性同时表面抗体阳性。
HBV突变导致病毒耐药
HBV突变导致耐药是临床长期
同时还要注意，由于编码HBV聚合酶和S蛋白的基因是重叠的，因此发生在RT区的变异有可能引起S抗原的变化，同时导致耐药、漏检、疫苗免疫失败等不良后果。
当前针对HBV变异的主要检测手段
HBV的“多变”对检测试剂提出了新的挑战，如果试剂对变异株的覆盖能力差，其定性、定量检测的灵敏度和特异性将严重下降。因此，需要有灵敏度、特异性好的方法，同时能够尽可能地覆盖变异株，减少定量的误差和偏倚。
张教授介绍，当前针对HBV变异的检测方法主要有以下几种：①PCR扩增后直接测序法，是最常用的方法，优点是在扩增范围内能检测到所有突变，较为全面；缺点是灵敏度差，一般突变株比例＞20%才能检测到；②PCR扩增后探针杂交或限制性片段长度多态性（RFLP），优点是相对方便，缺点是只能检测特定的目标突变；③二代测序或新一代测序法（next-generationsequencing），灵敏度很高，甚至少于1%的突变株都能检测到，但缺点是费用高，信息量较大，对操作和后续处理等的技术要求高，目前临床还不能开展，另外，低比例的突变株是否有临床意义有待进一步研究。
年美国加利福尼亚大学旧金山分校与雅培诊断合作成立了病毒诊断和发现中心，通过DNA芯片和二代基因测序技术搜索病毒，能快速发现新的变异株（以及新的病原体）并确定其性质。
雅培全球监测计划：发现患者，不仅着眼于现在，更着眼于未来
20世纪70年代，在迫切需求HBV检测方法的压力下，3位不同领域的科学家携手开发了全球首个HBV抗原检测方法，这就是雅培诊断部门的开端。HBV抗原检测方法的研发成功，使美国乃至全球的血液安全工作前进了一大步，也使乙型肝炎的诊断变得明晰。同时，20世纪90年代中期，雅培诊断启动了全球监测计划，希望对多变的HBV、HIV等病毒以及各种未知病毒，在它们危害到公众健康之前加以监测，确保所研发的检测方法能够探查并监测到每一种病毒株，帮助对病毒感染的管理，这是该计划建立的初衷和基本目标，至今已经建立起来自全球的大型病毒样本库。这些样本代表着存在于世界各地的全球菌株的多样性，希望通过持续的监测和研发，不论是今天还是若干年后，不管有何毒株流行特征，不管在世界何地，都能帮助临床获得可靠的检测结果。
张欣欣教授对这个计划给予了高度的评价和肯定，她表示：“首先，HBV和HIV都是容易发生变异的病毒。病毒变异会给诊断、治疗、免疫预防造成不利影响。其次，病毒基因型在全球有不同的分布（欧美主要是A、D型，中国是B、C型）。最后，药物治疗、免疫压力使病毒在不断变化，需要长期追踪。这样的计划可帮助我们及时了解病毒流行的全貌，非常有意义！”
（雅培病毒全球监测计划）
专家简介
张欣欣
上海交通大医院感染科主任医师、教授、博士生导师。医院感染病与呼吸病研究所所长、临床病毒研究室主任、医院北院副院长；中华医学会肝病学分会全国常委兼副秘书长、上海肝病学分会副主任委员、上海医学会医学病毒学分会名誉主任委员；法国科学院中法基金会博士后俱乐部主席。JournalofHepatology编委。主要从事传染病临床医疗及科研工作，承担多项国家级、国际合作课题，发表论著、综述篇，其中SCI收录49篇。作为第一完成人曾获上海医学科技奖、上海科学技术奖、法国科学院中法合作“GILLESKAHN”奖、教育部科学技术进步奖等。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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