研究背景：
先天免疫系统通过模式识别受体识别病原体，如Toll样受体（TLR）和维甲酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLRs）。RLRs，包括RIG-I和MDA5，是细胞质RNA传感器，通过招募一种称为线粒体抗病毒信号（MAVS）的信号适配器（也称为Cardif、VISA和IPS-1）来触发先天性免疫反应。一旦被激活，MAVS分子在线粒体上形成朊病毒样超分子聚集体，招募并激活TBK1和IKKε。活化的TBK1和IKKε诱导转录因子的活化，包括IRF3和核因子κB，导致产生I型干扰素（IFN）和促炎细胞因子。分泌型IFN-Ⅰ（IFN-Ⅰ）与大多数有核细胞表面的IFNα/β受体（IFNAR）结合。IFNAR受体启动Jak/STAT信号传导，导致IFN刺激基因（ISGs）的转录。ISG具有多种生物功能，具有抗病毒活性。
病毒感染后，免疫细胞会增加葡萄糖的摄取和利用，以满足其对能量和分子构建块的需求。通过葡萄糖转运体内化后，葡萄糖分子通过糖酵解、己糖胺生物合成途径（HBP）或磷酸戊糖途径进行处理。每种途径都有不同的功能和目的。在糖酵解过程中，葡萄糖被代谢为丙酮酸，丙酮酸可以通过两种不同的途径进一步代谢：（I）在有氧的情况下，丙酮酸通过三羧酸循环（TCA）被线粒体中的丙酮酸脱氢酶复合物（PDHc）处理，导致乙酰-CoA12的产生。（二）在缺氧的情况下，乳酸脱氢酶（LDH）利用丙酮酸产生乳酸。过去，乳酸常被认为是无用的代谢终产物。然而，最近的一些研究表明乳酸在调节各种细胞过程中的重要性，这些过程与肿瘤免疫监视、T辅助细胞分化和巨噬细胞极化有关。
乙型肝炎病毒（HBV）是一种部分双链DNA（dsDNA）病毒，编码多种病毒蛋白，如DNA聚合酶、表面抗原（HBsAg）、核心抗原（HBcAg）和X蛋白（HBx）。HBV的生命周期是特殊的。进入细胞后，双链dna基因组被运输到细胞核。部分双链DNA基因组被修复形成共价闭合环状DNA（cccDNA）基因组。核cccDNA作为前基因组RNA（pgRNA）和亚基因组RNA转录物的模板，编码所有病毒蛋白。RIG-I识别HBV的pgRNA并激活先天免疫。
最近，一项具有里程碑意义的研究表明，乳酸是通过靶向MAVS来抑制RLR信号的天然抑制剂。在这里，我们研究这个模型及其利用乙肝病毒。我们证明了一种新的HBV介导的免疫逃逸机制，HBV通过糖酵解作用减弱RLR信号。在机制上，HBV诱导的乳酸结合MAVS，导致MAVS线粒体定位受损，与RIG-I和MAVS相互作用，并损害MAVS聚集，这是其刺激天然免疫功能所必需的。
研究结果：
糖代谢和先天免疫并行不悖。目前尚不清楚在乙型肝炎病毒（HBV）感染过程中，这两个系统是否以及如何相互作用，如果是，涉及哪些机制。在这里，我们报告HBV激活糖酵解以阻止维甲酸诱导基因I（RIG-I）诱导的干扰素产生。我们证明HBV通过形成包括己糖激酶（HK）在内的三元复合物将MAVS从RIG-I中分离出来。利用一系列的药理学和遗传学方法，我们提供了体外和体内的证据，表明HBV通过乳酸脱氢酶α依赖的乳酸产生抑制RLR信号。乳酸直接与MAVS结合，阻止其在HBV感染过程中的聚集和线粒体定位。因此，我们证明HK2和糖酵解源性乳酸在HBV免疫逃逸中具有重要作用，并且在HBV感染过程中能量代谢调节先天免疫。
参考文献：
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