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慢性乙型肝炎患者何时停止抗病毒治疗？血清HBVRNA测定提供重要参考。
每人每天两杯咖啡，全球或可减少数十万与肝病相关的死亡。
01血清HBVRNA测定对于慢性乙肝患者停药至关重要长期核苷酸类似物（NUC）治疗是目前世界范围内抗乙肝病毒（HBV）治疗的主要形式，NUC持续的病毒学抑制可以改善肝脏组织学变化，降低肝脏相关并发症风险。NUC治疗的理想终点为血清乙肝表面抗原（HBsAg）清除，但目前的治疗手段很少能够达到，故而多以长期抗病毒治疗下维持病毒学缓解为主要目标，即无法检测到HBVDNA。按年更新的亚太地区乙型肝炎管理临床实践指南的推荐，对于乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性的患者，发生HBeAg血清学转化且HBVDNA检测不到持续超过12个月时，可考虑停药。对于HBeAg阴性患者，HBVDNA检测不到持续超过6个月时，可考虑停药。近年来发现了另一重要的生物标志物——HBVRNA，或可辅助NUC停药及复发风险预测。HBVRNA是HBV生命周期中的一个重要中间产物，以衣壳包被的含病毒体的前基因组RNA形式存在于血清中。我国香港大学医学院Wai-KaySeto博士及其研究小组进行了一项研究，探讨了血清HBVRNA测定在确定乙肝患者停药方面的作用，结果于近日在线发表在权威杂志Gut上。图1.文章标题及作者信息研究人员于年1月至年10月，医院内科招募接受治疗的非肝硬化的慢性乙肝病毒感染患者，即血清HBsAg阳性状态超过6个月者，纳入标准为基线血清HBsAg水平＜IU/mL、年龄超过18岁等。当患者符合国际推荐的中止治疗标准时，停止NUC治疗，所有患者在中止治疗时HBeAg均为阴性。随后对患者进行48周随访，监测其血清HBsAg、HBVDNA和HBVRNA等水平变化，当HBVDNA水平0IU/mL时，即为病毒学复发，恢复NUC治疗。此研究共招募了名接受恩替卡韦治疗的患者，中位年龄58.4岁，中位血清HBsAg水平为54.4IU/mL，中位治疗持续时间为6.7年。表1.基线信息研究发现，在停药48周后，累计有58.1%的患者HBVDNA水平＞0IU/mL。图2.所有患者HBVDNA＞0IU/mL累积率若中止治疗时，按血清HBVRNA水平将患者分层为：血清HBVRNA≥44.6U/mL，HBVRNA＜44.6U/mL，HBV-RNA未检出。停药48周后，三组患者HBVDNA＞0IU/mL的累积发生率分别为：9.2%、52.1%和6.6%（p＜0.）。图.血清HBVRNA分层HBVDNA＞0IU/mL累积率若中止治疗时，按血清HBsAg水平将患者分层为：血清HBsAg≥10IU/mL、血清HBsAg＜10IU/mL。停药48周后，二组患者HBVDNA＞0IU/mL的累积发生率分别为：62.7%和6.7%（p=0.08）。图4.血清HBsAg分层HBVDNA＞0IU/mL累积率同时考虑血清HBVRNA和血清HBsAg两个因素，中止治疗时满足无法检测到血清HBVRNA和血清HBsAg10IU/mL这两个条件的患者，在停药48周后HBVDNA＞0IU/mL累积发生率仅为9.1%，显著低于不满足这两个条件的剩余患者。图5.两个因素分层HBVDNA＞0IU/mL累积率通过单因素和多因素分析发现，中止治疗时血清HBVRNA≥44.6IU/mL是HBVDNA＞0IU/mL的独立相关因素（HR2.，95%CI：1.-4.，p＜0.）。表2.停药时HBVDNA＞0IU/mL相关因素分析分析还发现停药6-12周后，HBVRNA≥44.6U/mL仍是HBVDNA＞0IU/mL的相关因素，仍能预测疾病复发（HR分别为2.、2.28）。表.停药后非治疗期HBVDNA＞0IU/mL相关因素分析由此可知，停药时较高的血清HBVRNA水平和停药后随访期的HBVRNA水平均与乙肝的病毒学复发风险增加有关。血清HBVRNA测定为决定慢性乙肝患者停用恩替卡韦提供了重要参考，患者停药后的复发风险可以综合考虑HBsAg和HBVRNA这两个因素。02每人每天喝两杯及以上咖啡，全世界因肝病死亡的人数将减少超过45万咖啡含有大量咖啡因，具有提神醒脑的功效，在生活中已成为提高大脑灵敏度和工作效率的必备佳品。近年来，人们也逐渐发现了咖啡的更多功效。来自澳大利亚墨尔医院等多家单位的研究人员合作开展了一项研究，发现随着咖啡摄入量的增加，全球范围内肝病相关死亡率将下降。如果每人每天喝两杯及以上咖啡，全世界因肝病死亡的人数将减少超过45万，如果每人每天喝四杯及以上咖啡，则将减少超过72万，研究结果于近日发表在AlimentaryPharmacologyTherapeutics上。图6.文章标题及作者信息研究人员基于年全球疾病负担（GBD）数据集，分析了个国家人均咖啡摄入量及其对肝病相关死亡率的影响。统计发现，欧洲、南美、澳大利亚及新西兰地区，平均每人每天咖啡摄入量大于2杯，其中欧洲斯堪的纳维亚半岛最多，每人每天饮用咖啡超过4杯，全世界范围来看，则平均每人每天饮用咖啡不足1杯。图7.全球人均每日咖啡摄入量在年全球15岁以上的人群中共有人因肝病死亡，全球肝病死亡率中位数为每年每10万人中15例死亡。表.人均咖啡摄入量增加，对肝病死亡率影响运用统计模型分析显示，如果人均每天咖啡摄入量≤2杯的所有国家将其人均咖啡摄入量增加到每天2杯以上，那么年因肝病死亡的总数预计为（95%CI：-）人，相应会有（95%CI：458-）人避免死亡。如果增加到人均每天咖啡摄入量≥4杯，年因肝病死亡的总数预计为（95%CI：-），相应会有（95%CI：-）人避免死亡。此项研究表明，咖啡对肝病相关死亡率具有剂量依赖性的保护作用，将人均咖啡饮用量增加到每天超过2杯有可能避免数十万与肝病相关的死亡。在咖啡饮用率较低的国家和地区，可以适当鼓励咖啡消费，以降低人口水平上的肝病死亡率，挽救大量的生命。
参考文献：
[1]SetoWK,LiuKS,MakLY,etal.RoleofserumHBVRNAandhepatitisBsurfaceantigenlevelsinidentifyingAsianpatientswithchronichepatitisBsuitableforentecavircessation[publishedonlineaheadofprint,Aug5].Gut.;gutjnl--.doi:10./gutjnl--.
[2]SarinSK,KumarM,LauGK,etal.Asian-PacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB:aupdate.HepatolInt.;10(1):1-98.doi:10./s---4.
[]GowP,SpelmanT,GardnerS,HellardM,HowellJ.Estimatesoftheglobalreductioninliverdisease-relatedmortalitywithincreasedcoffeeconsumption:ananalysisoftheGlobalBurdenofDiseaseDataset[publishedonlineaheadofprint,Aug14].AlimentPharmacolTher.;10./apt..doi:10./apt..
本文首发：医学界消化肝病频道
本文作者：圆圆
本文审核：杨卫生医院副主任医师
责任编辑：Mary
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