丙型肝炎病毒感染相关的心血管损害研究进展

丙型肝炎病毒感染相关的心血管损害研究进展

本文原载于中华传染病杂志,,33(08)

HCV感染后有发生肝硬化和肝细胞癌的危险。既往由于未考虑到HCV感染后非肝脏的结局，其发病率和病死率被低估。最近，其他HCV相关性疾病也逐渐有报道，包括循环系统、泌尿系统和中枢神经系统疾病等。精确评估作为系统性炎性反应的肝外表现，可显著提高对其病理负担重要性的认识，更强调有效抗病毒措施的必要性[1]。尽管研究的结论并不一致，慢性HCV感染是促进心血管疾病的主要危险因素，如高血压、胰岛素抵抗，糖尿病和动脉硬化等的证据亦越来越多[2]。现就HCV感染与相关的心血管损害的关系进行综述。

一、HCV感染与冠状动脉粥样硬化

动脉粥样硬化，不论是亚临床的还是显性的，都是一种慢性炎性疾病，主要的临床表现是冠状动脉性疾病(coronaryarterydisease,CAD)、卒中和肢体缺血，除传统的因素外，其他新的因素也被认为可能引起动脉粥样硬化。越来越多的证据表明，HCV感染与冠状动脉、脑动脉和颈动脉粥样硬化高发病率有关[3]。

HCV与CAD之间显著的相关性在一项群体研究中得到证实。Butt等[4]研究发现，在校正传统危险因素后，HCV感染发生CAD的风险比(hazardratio,HR)为1.25(95%CI：1.20～1.30)。另一项研究发现，HCV感染是冠状动脉粥样硬化严重程度(Reardon严重程度评分)的独立预测指标(OR＝2.,95%CI：1.～2.;P0.01)[5]。一项中国台湾对例40岁以上的社区居民的研究发现，高血压、代谢综合征、甚至HCV感染的比例在缺血性心电图组较非缺血性组显著升高；多因素分析发现，HCV感染较非HCV感染发生缺血性心电图的危险增加1.倍[6]。HCV感染者既往缺血性心脏病发生率更高(P＝0.)[7]。但也有研究发现，HCV与缺血性心脏病无相关性[8]。德国一项包含例抗-HCV阳性和例对照组的一般人群研究，也未发现HCV血清学阳性与心血管疾病之间的相关性[9]。

对相关文献进行的Meta分析支持慢性HCV感染是动脉粥样硬化、心血管疾病死亡率显著增高的危险因素[10]。HCV感染者CAD发生的危险性增加[11]。但英国的一项随访3.2年的研究并未发现HCV感染与发生心肌梗死之间有相关性[12]。另一项系统性回顾分析发现，HCV感染与CAD之间的相关性不明确，因为一项大样本人群分析发现HCV感染使CAD的危险性降低(校正后的OR＝0.74;95%CI:0.71～0.76),而另外的研究则未发现HCV和CAD之间有相关性[13]。

HCV感染与动脉粥样硬化相关的发病机制仍未完全清楚，通过几种直接和间接的机制促进动脉粥样硬化和并发症的发生，包括HCV在动脉壁的定植和复制、肝脏脂肪变和纤维化、促炎细胞因子分泌的增强和失衡、过氧化应激和内毒素、混合性冷球蛋白血症、细胞和体液免疫的破坏、高同型半胱氨酸血症、低脂联蛋白血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病和代谢综合征的其他组成部分[14]。有证据显示，血清HCVRNA水平与颈动脉硬化呈独立相关性，且在抗-HCV阳性患者颈动脉粥样斑块中检测出HCVRNA，甚至仅在粥样斑块中检测阳性而血清中阴性，提示HCV在斑块中复制，在局部对动脉壁产生直接损伤[15]，HCV还可能刺激合成促炎细胞因子，促进粥样硬化发生[10,16]。

理解这些复杂的机制对于开发预防和治疗慢性HCV感染血管并发症的新方法非常重要。目前干扰素和利巴韦林联合清除HCV可显著降低肝脏相关疾病的病死率。由于目前应用方法和以前评估参数的不同，很难获得一个HCV与CAD之间相关性的确切结论。需要设计良好的前瞻性研究和Meta分析研究加以确定。目前，HCV感染对心肌梗死这方面的研究非常少，尚不能进行Meta分析。

二、HCV感染和心肌疾病

Saleh等[17]的研究显示，HCV组QTc间期较对照组显著延长，且在无易感因素的情况下超声心动图显示舒张功能异常，可能是由心脏慢性炎性反应和轻度纤维化所致。平均B型利尿钠肽(N-terminalpro-brainnatriureticpeptide,NT-proBNP)水平较对照组显著升高[(±)pg/mL比(32.7±21.2)pg/mL,P0.01]。另一项研究也显示，NT-proBNP浓度在HCV感染者较对照组显著升高[(71.6±79.1)pg/mL比(9.8±24.4)pg/mL，P0.05][18]。多因素逐步回归分析显示，在校正可能影响NT-proBNP的参数后，慢性HCV感染与NT-proBNP水平呈独立相关性(P＝0.)。因此，慢性HCV感染可能影响心肌功能。

NT-proBNP是血管紧张度、水电解质平衡和心血管生长强有力的调节因子。通常来说，在病理生理条件下，如慢性充血性心力衰竭，NT-proBNP的分泌显著增加，其在慢性炎性反应过程中分泌也增加。因此，其升高可能与HCV感染所造成的慢性炎性反应有关。

一项研究显示，在HCV感染组，右室面积变化分数(RVFAC；31%±10%比48%±12%,P0.01)、三尖瓣环收缩偏移[tricuspidannularplaneexcursion,TAPSE；(13.5±1.5)mm比(19.2±3.4)mm，P0.01]和右心室收缩速率显著低于对照组[(8.3±1.1)cm/s比(17.7±3.3)cm/s,P0.01][19]。右心房[(4.8±1.3)cm比(3.6±0.6)cm,P0.01]和右心室内径也显著高于对照组[(4.4±0.8)cm比(3.3±0.5)cm，P0.01]，另外，收缩性肺动脉压[(36.3±9.9)mmHg比(23±7.8)mmHg,1mmHg＝0.kPa，P0.01]和肺血管阻力也高于对照组(3.5±1.1比2.1±0.8，P0.01)。HCV感染与左心室收缩和舒张功能异常、心律失常可能也具有相关性[20]。Cavalli等[21]报道，1例HCV相关的血管炎患者经胸超声心动图显示，左心室肥厚和弥漫性运动功能减退，在用抗-CD20单克隆抗体利妥昔单抗后，心肌肥厚和收缩功能逐渐恢复。

一项研究发现，9%的慢性HCV感染者有心电图异常，87%有严重程度积分(severityscore,SS)异常[22]。与治疗前SS异常相关的独立因素包括组织学活动积分、血清HCVRNA和靛氰绿清除率。在干扰素治疗后获得持续病毒学应答的患者SS改善和复发患者中，HCVRNA在最初消失的患者SS改善，随着HCVRNA的再出现，SS增加，在干扰素治疗无应答者，SS无改变。

需要引起注意的是，干扰素抗病毒治疗过程中也可以引起心肌病变[23,24]，需要与HCV引起的心肌病相鉴别，在停用抗病毒治疗、短期治疗心力衰竭和支持治疗后，心肌病变症状逐渐缓解。

三、HCV感染与卒中

HCV感染后肝纤维化越严重，颈动脉粥样硬化发生危险性越高，尤其是基因1型HCV，且检测到HCV在颈动脉粥样斑块和大脑内皮细胞中复制[25]。因此，可以推测HCV是卒中的高危因素。研究发现，HCV感染的流行率在卒中组高于对照组(26.8%比6.6%,P＝0.)；多因素分析显示，HCV感染是卒中的独立危险因素(OR＝2.04,95%CI：1.69～2.46;P＝0.)[7]。对新发生的卒中患者，校正年龄和性别后HCV感染者较非HCV感染者的风险增加(HR＝1.23,95%CI：1.06～1.42,P＝0.)。干扰素为基础的治疗(interferon-basedtherapy,IBT)可显著降低HCV感染者发生卒中的危险(调整后的HR＝0.39,95%CI:0.16～0.95;P＝0.)[26]。但也有研究发现，HCV与缺血性卒中无相关性[8]。

将来应以大样本人群为基础的队列研究来证明这个结果，同时需要评价不同基因型HCV感染对卒中的影响，对最新研究结果进行Meta分析，以提供更多的信息并为临床工作提供指导[27]。

四、丙型肝炎相关异常代谢综合征(hepatitisC-associateddysmetabolicsyndrome,HCADS)

已被大家熟知的是胰岛素抵抗和代谢综合征，均是动脉粥样硬化和冠状动脉性疾病的危险因素。多因素分析显示，除了已知的胰岛素抵抗危险因素外，慢性丙型肝炎(chronichepatitisC,CHC)也与胰岛素抵抗(OR＝2.06，95%CI：1.19～3.57)、糖尿病(OR＝2.31，95%CI：1.18～4.54)和高血压(OR＝2.06，95%CI:1.30～3.24)呈独立相关，CHC也与充血性心力衰竭独立相关[8]。有研究发现，约6%的HCV感染者有脂肪性肝炎，HCV脂肪变发生在有多重代谢异常的背景下(高尿酸血症、可逆性低胆固醇血症、胰岛素抵抗、动脉性高血压和内脏脂肪组织的扩大)，总称为HCADS[17]。在包含名人群的研究发现，CAD的发病率在非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD)患者中最高为7.4%，在病毒性感染和酒精性肝炎患者CAD的发病率则无差异[28]。

HCV脂肪变可能通过直接和间接证据促进动脉粥样硬化的成熟[29]。因此，推测CHC可能通过与代谢综合征相关，增加心肌梗死的危险性，但如前所述HCV感染与心肌梗死危险性增加无相关性[11]。可能的机制包括总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL)显著降低，凝血系统缺陷，心肌功能受损，静脉回流和中心静脉压降低，NO和TNF-α水平升高，心脏β受体信号转导消失等，所有这些因素对预防发生心脏缺血和CAD有保护作用，这些假设还需要进一步研究[30]。

HCADS的表现在所有HCV基因型都存在，在基因3型HCV感染伴NAFLD患者，似乎通过溶酶体三酰甘油转运蛋白、过氧化物酶增生激活受体-α、固醇调节因素结合蛋白等更大的变化来增强脂肪变的分子机制[23]。另外，病毒直接和间接干扰胰岛素信号，诱导促炎细胞因子的产生；而且，整个HCV生活周期与脂质代谢相互作用，病毒性脂变与代谢性脂变重叠，HCV诱导的代谢性疾病促进肝纤维化的进展。随着感染时间的延长、胰岛素抵抗和糖尿病的发生、血液中过氧化应激和炎性产物的聚集，直接或间接或两种方式均存在促进动脉粥样硬化的发生[31]。另外，HCVRNA可能通过代谢微环境异常促进动脉粥样硬化[15]。

过去认为肝硬化对CAD有保护作用，但最近的研究评估了等待肝移植的肝硬化患者无症状CAD的发生率，多层螺旋CT冠状动脉造影显示，在65例患者中，58%有轻度CAD，34%有中-重度CAD[32]。

五、HCV感染和急性心包炎

Kocaman等[33]报道，1例65岁的女性患者因胸痛、呼吸困难和乏力收住院，其3个月前曾有拔牙史，未服用任何药物治疗，超声心动图显示心包积液，血清ALTU/L，ASTU/L。HCVRNA15×IU/mL，基因型为1b型。考虑为HCV感染引起的急性心包炎，给予聚乙二醇干扰素-α治疗，1个月后心包积液和相关症状消失，3个月后HCVRNA阴性。

值得注意的是，不仅HCV感染可引起急性心包炎，干扰素抗病毒治疗也可引起急性心包炎，接受干扰素治疗的患者如主诉有突发性胸痛，首先要行心脏超声检查以明确是否有心包炎[34]。

六、HCV相关混合型冷球蛋白血症性血管炎(mixedcryoglobulinemiavasculitis,CryoVas)

在HCV相关的CryoVas中心脏表现较少见，在例HCV相关的CryoVas患者研究中，7例(4%)出现心脏表现，胸痛和心力衰竭是主要的表现，5例患者心脏影像学表现为扩张型心肌病，1例为肥厚型心肌病[35]。在多因素分析中，有心脏表现者更常出现B细胞型淋巴瘤(OR＝18.1,95%CI:2.8～.7;P＝0.)和胃肠道症状(OR＝14.6,95%CI：2.0～.9;P＝0.)。所有的心脏表现在用糖皮质激素和强有力的免疫抑制剂治疗后消退。尽管早期结局良好，但较无心脏表现者生存率低，随访9个月时，3例患者死亡。

七、HIV-HCV共感染与心血管疾病(cardiovasculardisease，CVD)

研究发现，在进行HAART时，HIV-HCV共感染患者较HIV单独感染者发生CVD的危险性有增加趋势(HR＝1.44,95%CI:0.97～2.13,P＝0.07)，从而支持合并感染者应同时启动抗HCV治疗[36]。另一项研究则显示，在HAART时，HIV-HCV共感染不仅显著增加CVD的危险性(P0.)，而且增加急性心肌梗死的危险性[37]。最初认为，这种危险性的增加是由于抗反转录病毒治疗相关的代谢异常引起。最近认为是艾滋病本身引起的炎性反应、免疫系统激活和内皮功能异常，是动脉粥样硬化的发生和促进因素[38]。

但Kakinami等[39]研究发现，CVD的危险性在HIV-HCV共感染和HCV单独感染者相当，但均较一般人群增加。HIV-HCV共感染和HCV感染者弗莱明汉危险积分(Framinghamriskscore，FRS)分别提高2%(P＝0.03)和2.4%(P0.)，血管年龄分别提高4.1年(P＝0.01)和4.4年(P0.)。且尽管HCV-HIV共感染较HIV单独感染者可溶性细胞间黏附分子(solubleintercellularcelladhesionmolecules，sICAM-1)和可溶性血管细胞黏附分子(vascularCAM-1,sVCAM-1)水平增加，但用血流介导的血管扩张或颈动脉内-中膜厚度评价的亚临床动脉硬化无明显证据[40]。

八、展望

目前HCV和CAD之间的相关性仍不确定，研究结果也不尽相同，这可能与样本量大小、目标人群和研究设计有关。需要更大样本、长期的群体前瞻性研究和Meta分析研究加以确定。将来还需要进行设计良好的研究，用于评估HCV感染对不同CVD的影响和不同基因型HCV感染对动脉粥样硬化的影响。无论怎样，医师应意识到心血管疾病可能是HCV感染的并发症。

（参考文献：略）

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