中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：安子英，丁洋
作者单位：中国医院
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第41卷第11期专题综述栏目基金项目：“十三五”国家科技重大专项（ZX）DOI：10./j.nk110107
引用本文：安子英，丁洋.慢性乙型肝炎病毒感染的临床治愈策略[J].中国实用内科杂志,,41(11):-.
摘要：慢性乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染是世界范围内的一个重大公共卫生问题，要实现世界卫生组织全球卫生部门战略目标“消除病毒性肝炎对公共健康的威胁”仍然面临巨大挑战。慢性乙型肝炎追求HBsAg清除不仅表示获得了临床治愈，同时也可最大幅度的降低肝癌发生风险。目前已应用于临床抗HBV治疗的药物包括核苷（酸）类似物和干扰素α获得临床治愈的比例低，研发针对HBV生命周期不同靶点的新型抗病毒药物势在必行。文章对基于干扰素α（IFNα）的序贯或联合核苷（酸）类似物（NAs）治疗方案提高临床治愈的研究和抗HBV新药的临床研究进展进行综述，探索多途径、多靶点、多药物联合或序贯应用，可能成为实现慢性HBV感染的临床治愈策略。
关键词：乙型肝炎病毒；抗病毒药物；临床治愈
慢性乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染是世界范围内的一个重大公共卫生问题。我国慢性HBV感染者约万例，是世界上HBV感染负担最重的国家[1]。
我国要实现世界卫生组织全球卫生部门战略——年将病毒性肝炎的发病率减少90%、病毒性肝炎相关死亡率减少65%的目标仍然面临巨大挑战。抗HBV治疗的目标是最大限度地抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间，对部分适合的患者，应追求临床治愈。
临床治愈是指停止治疗后仍保持HBsAg阴性（伴或不伴抗-HBs出现）、HBVDNA检测不到、肝生化学指标正常、肝组织病变改善，但因肝细胞核内cccDNA未被清除，因此存在HBV再激活和发生HCC的风险[2]。目前已应用于临床抗HBV治疗的药物包括核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素α（IFNα）两大类。长期口服NAs抗病毒治疗可以有效抑制HBV复制，基于IFNα的治疗可以在部分患者实现持续病毒学应答，在少部分患者甚至可以达到临床治愈。
但是无论是NAs还是IFNα治疗，达到临床治愈的比例均不高。靶向HBV生命周期各个靶点的新型抗HBV药物，包括进入抑制剂、病毒转录抑制剂、核衣壳组装调节剂、HBsAg抑制剂和免疫调节剂等，有望成为抗HBV治疗的新方法[3]。
因此，本文对基于IFNα的序贯或联合NAs治疗方案提高治愈率的研究和抗HBV新药的临床研究进展进行综述，探索多途径、多靶点、多药物联合或序贯应用，可能成为实现慢性HBV感染临床治愈策略。
1基于IFNα的序贯或联合NAs治疗方案
CHB患者通过自发或NAs治疗后获得HBsAg清除率极低，约0~5%[4-5]。而基于IFNα的序贯/联合NAs治疗方案，尤其是在优势患者和儿童中应用以提高HBsAg清除率。例通过IFNα或聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）单药或与NAs联合治疗并获得HBsAg清除的患者，随访中位时间周（21~周），共有18例患者出现复发。26周、52周、78周、周和周的累积复发率分别为0.84％、6.29％、6.88％、8.18％和9.66％[6]。例HBeAg阴性CHB患者，经IFNα单药或联合NAs治疗后并获得HBsAg清除随访48周时，86.63%的患者仍维持HBsAg清除[7]。例HBeAg阳性儿童CHB初治患者应用PEGIFNα治疗至少36周并随访周，PEGIFNα治疗结束时HBsAg清除率可达48.1%，随访结束时提升至53.8%[8]。
通过基于IFNα治疗获得HBsAg清除后的巩固治疗时间大于12周、抗HBs的水平及停药时抗HBc的水平与HBsAg清除的持久性独立相关[9-10]。在CHB临床治愈大趋势时代，探索基于IFNα的序贯或联合NAs治疗方案更高的临床治愈率及持久性都是非常重要的。
2直接抗病毒药物
通过抑制HBV生命周期的关键过程可有效抑制HBV复制，成为新药设计的靶点。靶向HBV并干扰HBV复制过程的新型抗HBV药物可称为直接抗病毒药物。目前直接抗病毒药物与IFNα和NAs联合抗病毒治疗治疗，是临床试验研究的主要方面。
2.1 病毒进入抑制剂 HBV通过其包膜蛋白与肝细胞膜上特异性受体结合而感染肝细胞，HBV前S抗原和肝细胞膜受体参与该过程，因此阻断该过程可以抑制病毒感染[11-12]。作用于该靶点且进入临床研究的药物主要包括HH-注射液、VIR-和Myrcludex-B。Myrcludex-B的Ⅰ期临床试验数据证实该药能够降低小鼠血清HBsAg水平、抑制肝内cccDNA增殖，安全性及耐受性良好。Ⅱb期研究共纳入了60例HBV/HDV合并感染人群，采用PEGIFNαμg和2~5mgMyrcludexB联合或者单药治疗，疗程为48周。联合治疗组平均HDVRNA降低3.62~4.48log10kU/L；MyrcludexB单药治疗组平均HDVRNA降低2.84log10kU/L，显示出较好疗效[13]。
2.2 核衣壳抑制剂 核衣壳抑制剂通过阻断核衣壳装配过程，从而影响病毒复制和cccDNA补充，可以改善目前临床上NAs的耐药问题。此类药物对HBVDNA的抑制作用弱于NAs，而联合用药效果更佳，且可对HBVRNA产生抑制作用。我国东阳光药公司研发的Morphothiadin、杨森公司研发的JNJ、齐鲁药业研发的QL、美国AssemblyBiosciences公司研发的ABI-H、ABI-H等均已进入Ⅱ期临床试验。
Morphothiadin的Ⅱb期临床研究结果显示，治疗24周后，初治队列中，Morphothiadin联合恩替卡韦治疗组和恩替卡韦单药组中HBsAg下降的均值分别为0.69log10kU/L和0.40log10kU/L。在经治队列中，联合治疗组和恩替卡韦单药组的HBsAg下降均值分别为0.10log10kU/L和0.05log10kU/L。联合治疗组的抗病毒治疗的疗效优于恩替卡韦单药组[14]。
2.3 HBsAg抑制剂 HBsAg抑制剂是一类核酸聚合物，能够使磷酸化寡核苷酸靶向作用于载体蛋白，抑制乙肝亚病毒颗粒的组装和释放，从而抑制HBsAg的合成。此类药物作用靶点亦为cccDNA转录后产物，不能抑制cccDNA合成，因此多用于联合用药方案[15-17]。加拿大Replicor公司开发的新药REP和REP是核酸聚合物，Ⅱ期临床结果显示其能临床治愈和从血液中持续清除HDV感染，REP目前已经进入Ⅲ期临床研究。替诺福韦、PEG-IFNα与REP或REP联用48周后，可使90%患者HBsAg下降1log10kU/L，停药48周后，39%患者达到临床治愈且伴随HBsAg血清学转换[18]。
广生堂公司研发的GST-HG是我国首个HBsAg抑制剂，目前已启动Ⅰ期临床试验。美国AligosTherapeutics公司研发的ALG-是S抗原转运抑制寡核苷酸聚合物，具有NAP相似的结构，降低HBsAg水平是其20~倍。该药有较强的泛基因型抑制作用，活性较REP更强，有良好的药代动力学特征，正处于Ⅰa/Ⅰb期临床试验阶段，在小鼠和猴中安全性高，值得更深入的研究。
2.4 RNA干扰 RNA干扰（RNAi）是指由双链小RNA，包括小干扰RNA（siRNA）和微小RNA（microRNA）诱发的同源mRNA高效特异性降解的现象[19]。针对CHB治疗的siRNA主要靶向HBV开放阅读区，从而抑制HBV蛋白合成，阻断HBV复制。该类药物同样作用于cccDNA转录产物，不能抑制cccDNA合成，停药后仍有疾病复发可能，适用于联合用药策略。Arrowhead和Janssen公司研发的siRNAJNJ和核衣壳抑制剂JNJ及NAs的联合方案治疗中，12例受试者HBsAg降低超过1log10kU/L[20]。AlnylamandVirBiotech公司研发的ALN-HBV02（vir-）、Roche公司研发的DCR-HBVS（RG）等针对不同靶点的siRNA也相继进入Ⅱ期临床试验阶段，药物安全性及耐受性良好，不良反应罕见。
美国ArbutusBiopharma公司研发的AB-、AligosTherapeutics公司研发的ALG-等药物刚进入Ⅰ期临床试验阶段，尚需进一步观察。RNAi药物进入机体后可能会刺激机体引起免疫应答、与内源miRNA存在竞争关系和脱靶现象，后续研究需要
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