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编者按：在慢性乙型肝炎（CHB）的治疗中，核苷（酸）类似物（NA）虽然可以抑制HBVDNA，但很难获得完全血清学应答，而且停药后容易复发。为提高HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg或HBsAg血清学转换率的PEG-IFNα-2a和恩替卡韦（ETV）联合和序贯治疗的Ⅳ期临床试验（OSST研究）的目的是确定ETV治疗获得维持病毒学应答的患者联合/序贯PEG-IFNα-2a后能否实现HBsAg阴转及其持续应答。在第25届亚太肝脏研究协会（APASL）年会上，华中科技大学同医院宁琴教授汇报了OSST研究的最新成果，引起了广泛
OSST研究是在我国开展的一个全国多中心、随机对照临床研究，工作启动的主要背景是NA应用于临床十多年的前提下，宁琴教授等观察到有相当一部分CHB患者虽然获得稳固的HBVDNA抑制，但是仍无法实现进一步的HBeAg血清学转换和HBsAg的清除，即在各类指南中所指的“理想治疗目标”。因此，他们开展了这个研究，这也是我国临床的需求。
OSST研究结果表明，应用恩替卡韦治疗获得病毒学抑制的患者联合/序贯至有限疗程的聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗，可显著提高患者的HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率，相关研究结果已在JHepatol杂志发表。该研究得到了国内和国际同行的广泛
至于将来是否能将CHB的治疗转换成一个有限的治疗，其他的NA是不是也能够采用类似的途径进行治疗，宁琴教授表示，从目前的结果和其他研究者的工作结果来看，这是有可能的，其中的原因包括以下几点：（1）这种治疗方法可以进一步提高疗效，使得将近15%的患者能够进一步取得HBeAg的血清学转换；（2）通过该治疗方案，有将近9%（8.5%）的患者可以获得HBsAg消失；（3）另一项在我国开展的，由任红教授牵头的全国多中心、随机对照临床研究得到的结果和我们的结果比较一致。该临床试验纳入了服用除恩替卡韦之外的其他NA的患者，同时干扰素的治疗疗程延长到了96周。研究表明延长疗程有可能进一步提高疗效。在本届APASL会议上，这个研究的结果也得到了展示。
“相信随着将来更多临床研究和实践的推进，这方面的数据会越来越多，也是我们对长期服用NA治疗的CHB患者可以选择的策略之一。”
经治患者日益增多，充分病毒抑制后联合/序贯免疫治疗是未来发展的方向
为了研究干扰素在初治患者和经治患者的使用疗效及持续应答是否一致，宁琴教授及其团队还对OSST临床研究中使用干扰素的患者进行了停药后一年的随访，相关的工作也已经在AntivirTher杂志上发表。
结果显示，在随访期间有相当一部分已停用了干扰素的患者仍然可以获得HBeAg的血清学转换。此外，研究发现在治疗结束时获得HBsAg阴转的患者，其停药后一年的持续应答率在80%以上。宁琴教授认为，从这项临床研究结果可以看出，干扰素对于经治患者的持续应答率是肯定的。
此外，在22日下午进行的专题报告中，宁琴教授还报告了传染病重大专项支持的两项全国多中心随机对照的临床研究（Endeavor和Anchor）。研究针对广大NA经治患者，对其采用包括干扰素、治疗性乙肝疫苗和其他免疫因子，如IL-2、GMCSF等免疫调节剂的多靶点联合治疗，有望进一步提高CHB的临床治愈率。Endeavor中期数据表明，多靶点联合免疫治疗显著提高了HBsAg的下降水平，并提高了HBsAg的阴转率。宁琴教授表示，联合免疫治疗将会成为很重要的一个工作方向。
确定可受益的目标人群和疗效最大化是干扰素等免疫调节序贯或联合治疗方案的关键
关于是否可将干扰素序贯或联合治疗方案推荐为治疗CHB患者的常规方案，宁琴教授认为这需要更多来自临床实践的经验。回顾在制订《年中国慢性乙型肝炎防治指南》时，专家组一致认为这是一个很重要的方向，但是能不能作为常规，还需要更多的临床研究数据和临床实践经验。
宁琴教授说道：“对于从NA的长期治疗过渡到一个有限的疗程，其中非常重要的一点是如何利用一些生物学指标包括病毒学和免疫学，甚至一些遗传学的指标，去选择最适合接受改变治疗策略的患者。国内外对HBsAg水平的预测作用研究较多。此次会议我们首次报告了干扰素治疗后早期免疫学指标的变化与疗效的重要相关性，其中NKG2C,TLR2和Treg有可能成为预测免疫治疗疗效的重要生物学指标（AntiviralTherapy）。作为一名临床医生，我们应该把最佳的治疗方案推荐给每一位患者，而最佳方案的选择和患者个体基线的条件是密切相关的。目前，我们主要从HBV基因型、患者肝脏炎症等多个方面综合考虑，最终给患者推荐一个最佳的治疗方案。值得注意的是，这种治疗并不是一成不变的，应根据治疗过程中患者的应答进行调整。”
在谈到如何能够使这种治疗策略的疗效最大化的问题时，宁琴教授表示：“现在我们报道的主要是从NA联合/序贯到干扰素，在将来可能还可能联合序贯到其他的药物组合，例如刚才提到的免疫调节剂，同时治疗过程中根据应答及时调整方案也是非常重要。可使得HBsAg的清除率从现有的10%左右提高到我们希望达到的水平，使更多的患者能够达到或接近于功能性治愈的目标。”
APASL访谈——精彩回顾
[APASL独家]新任APASL主席侯金林教授：提高慢性乙型肝炎患者一线治疗药物的可及性
[APASL访谈]廖家杰教授：HBV/HCV共感染，DAA治疗同时应给予NA预防性治疗
[APASL访谈]贾继东教授：慢性乙型肝炎管理现状及展望
（来源：《国际肝病》编辑部）
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