程勇前1蔡广研2
1医院第五医学中心国际肝病诊疗中心
2医院第一医学中心肾脏病科
慢性肾脏疾病(CKD)患者(包括透析治疗和肾移植患者)感染HCV将对患者肝脏、肾脏、心血管系统等造成不良影响.自年慢性肾脏病:改善全球预后工作组(KDIGO)发布《慢性肾脏病中丙型肝炎预防、诊断、评价和治疗指南》以来,HCV感染抗病毒治疗已取得了重大进展,特别是直接抗病毒治疗药物(DAA)的出现,使HCV感染的平均治愈率提高到了95%以上.同时,在干扰素时代无法进行抗病毒治疗的CKD合并HCV感染患者,其丙型肝炎的治愈在DAA时代也成为可能.但基于CKD患者基础疾病的状态,DAA在CKD患者中的选择也有其特殊性.因此,KDIGO将指南中CKD患者HCV感染相关内容进行了全面的更新.
本文在介绍新指南内容的同时,结合我国现行的《血液净化标准操作流程》,以及国家卫生健康委员会办公厅最近下发的《关于印发丙型肝炎病毒(HCVRNA)检测结果转阴患者血液透析管理方案的通知》,解读其中不同之处;并结合DAA在CKD患者抗病毒治疗中的最新研究进展,对抗病毒药物的选择方案进行补充.
指南证据推荐强度分为3个等级:1级(推荐)、2级(建议)或未分级,支持证据的质量示为A(高)、B(中)、C(低)或D(非常低).
指南共分为5个部分:
CKD患者HCV感染的检测与评估;CKD患者HCV感染的治疗;血液透析HCV传播的预防;肾移植前后HCV感染的处理;HCV感染相关肾病的诊疗.
一、CKD患者HCV感染的筛查评估和血液透析中心HCV传播的预防
(一)CKD患者HCV感染的检测与评估要点
由于大多数HCV感染者无明显症状,急性HCV感染的体征或症状很少被发现,因此高危人群中HCV感染的筛查非常必要,尤其是血液透析患者.我国《血液净化标准操作流程》要求:开始透析不满6个月患者,应每1~3个月检测1次传染病学指标,维持性透析6个月以上患者,应每6个月筛查1次.
KDIGO推荐意见
1.CKD患者HCV感染筛查:
①建议所有CKD患者在初始评估时进行HCV感染筛查(1C);②如果抗HCV阳性,建议进行核酸检测(NAT)HCVRNA(1A);③所有开始血液透析的患者或更换透析中心和(或)透析模式的患者,均建议进行HCV感染筛查(1A);④建议直接检测HCVRNA或者检测抗HCV阳性后进一步检测HCVRNA(1A);⑤建议开始行腹膜透析或家庭血液透析的患者,进行HCV感染筛查(2D);⑥建议所有准备肾移植患者进行HCV感染筛查(1A).
2.血液透析中心患者HCV筛查随访:
①血液透析中心患者建议每6个月检测1次抗HCV或者HCVRNA(1B);②血液透析患者新发HCV感染时,应及时上报相关公共卫生管理部门(未分级);③有新发HCV感染的透析中心,建议对所有患者进行HCV感染筛查,并增加HCV感染检测频率(1A);④HCV感染治愈的血液透析患者建议每6个月检测1次HCVRNA,以筛查有无再感染(1B);⑤开始到透析中心进行血液透析,或更换透析中心的患者建议检测血清ALT水平(2B);⑥血液透析患者建议每月进行1次ALT水平检测(2B).
3.HCV感染合并CKD患者的肝功能评估:
①HCV感染合并CKD患者建议进行肝纤维化程度的评估(1A);③建议首选无创性检查初步评估肝纤维化程度(1B);④肝病原因不明或与生化评价和影像学评价结果不一致时,可考虑进行肝活组织检查(以下简称活检)(未分级);⑤疑似进展期肝纤维化(F3~F4)的CKD患者建议进行门静脉高压评估(1A).
4.HCV感染患者其他检查:
①确诊为HCV感染者建议评估是否存在肾脏病(1A),可采用尿液分析和肾小球滤过率估算值(eGFR)进行肾脏疾病筛查(未分级);②初始评估无肾脏疾病的患者,如果HCVRNA持续阳性,应定期重复筛查肾脏疾病(未分级);③具有HCV感染史的CKD患者,无论HCVRNA是否阳性,均应定期评估肾脏疾病进展(1A);④具有HCV感染史的CKD患者,无论HCVRNA是否为阳性,均建议行HAV、HBV感染筛查,且必要时需接种疫苗,建议进行HIV感染筛查(1A).
HCV是一种血源性病原体,与HBV和HIV传播途径相同.虽然HAV感染在健康个体中通常预后良好,但在肝病患者(包括慢性HCV感染)中重叠感染HAV或HBV可导致发病率和病死率显著增加.由于HAV和HBV感染可通过疫苗预防,因此,应鼓励CKD患者接种疫苗.然而,应该注意到,晚期CKD患者疫苗接种的应答率是降低的.
(二)血液透析中心HCV传播的预防
HCV通过胃肠外传播,主要是经破损的皮肤,或经黏膜暴露于HCV阳性血液.血液透析患者HCV感染率普遍高于一般人群.据美国CDC的数据,从年到年,50%以上卫生保健相关的HCV感染疫情报告发生在血液透析中心.医源性HCV传播也在其他高、中、低收入国家多次发生.应当强调的是,即使没有可见的血液,也可能存在环境表面和设备的血液污染.在报告的血液透析中心丙型肝炎暴发事件中,发现大多数存在感染控制的多重失误,涉及诸如手卫生、手套使用、注射药物处理和环境表面消毒等方面.严格遵守关键的感染控制措施至关重要.见表1.
KDIGO推荐意见
1.建议使用血液透析设备应遵守标准的感染控制流程,包括可以有效防止血液和被血液污染的液体在患者之间传播的卫生预防措施,从而防止血源性病原体的传播(表1)(1A).①推荐定期监查血液透析中心的感染控制流程(1C);②不建议HCV感染者使用专用透析机(1D);③不建议隔离感染HCV的血液透析患者(2C);④如果能够遵守标准的感染控制流程(2D),HCV感染者可以复用透析器.
注:这方面与我国现行的《血液净化标准操作流程》的相关规定有所不同,我国关于血液净化中心感染控制的管理要求:乙型和丙型肝炎患者必须分区分机进行隔离透析,感染病区的机器不能用于非感染患者的治疗,并配备感染患者专门的透析操作用品车.护理人员应相对固定,照顾乙型和丙型肝炎患者的护理人员不能同时照顾非乙型和丙型肝炎患者.感染患者使用的设备和物品如病历、血压计、听诊器、治疗车、机器等应有标识.并且,HBV、HCV、HIV感染和梅毒患者不得复用透析器.
2.建议血液透析中心检查和跟踪所有HCV血清学标志物检测结果,以确定患者中新发的HCV感染病例(1B).
当发现可能为透析相关HCV感染新病例时,建议采取积极措施改善手部卫生(和正确使用手套)、注射安全,以及进行环境清洁和消毒(1A).
3.在血液透析中心内预防HCV传播的策略,应该首先遵守标准的感染控制措施,而不应主要依赖于治疗HCV感染者(未分级).
随着DAA在临床的应用,大多数慢性HCV感染已经可以治愈,关于HCV感染治愈后血液透析患者的管理,国家卫生健康委员会办公厅年11月13日下发了《关于印发丙型肝炎病毒(HCVRNA)检测结果转阴患者血液透析管理方案的通知》.通知中指出,对于急、慢性丙型肝炎患者,在抗病毒治疗结束后12周和24周,采用高灵敏度检测试剂检测HCVRNA低于下限值(15IU/mL),为持续病毒应答率(SVR),即达到治愈标准.自患者HCVRNA检测结果首次报告转阴之日起6个月内,患者应继续在隔离透析区进行治疗,但应相对固定机位,并在患者每个透析日将其安排在第1个进行治疗.透析前需要严格按照透析机说明书要求对透析机进行消毒,对医院感染相关要求进行清洁、消毒、更换物品、做好记录.此期间,应监测患者的HCVRNA,直至达到治愈标准.
HCVRNA转阴6个月以上,可安置在非隔离区进行透析,相对固定透析机位,合理安排机位顺序.透析结束后,应严格按要求对透析机与床单位进行清洁与消毒.
为监测是否再次感染HCV,由隔离区转入非隔离区的患者应当每6个月检测1次HCVRNA.
二、CKD患者HCV感染的治疗
CKD患者HCV感染的抗病毒治疗选择主要依据CKD患者eGFR的分期.与一般人群一样,对于大多数CKD患者,DAA治疗的获益超过潜在的危害.但是一些患者的预计生存期可能不足以获益于抗病毒治疗(例如转移性癌症).考虑到预测的不准确性,以及个体化治疗决定的需要,KDIGO无法具体规定最低预期寿命作为是否抗病毒治疗的依据.由于肾脏清除率降低,导致干扰素暴露时间延长,干扰素治疗在CKDG4~G5期患者中往往耐受性差,利巴韦林也与严重的不良事件相关,DAA有效率高、耐受性良好,且一些方案在CKD患者不需要减少剂量,因此CKD患者应避免应用干扰素,在终末期CKD患者中尽量减少利巴韦林的使用.
(一)CKDG1~G3b期
对于CKDG1~G3b期[eGFR≥30mL/(min·1.73m2)]患者,DAA的选择不受肾功能下降水平的限制.由于调整药物种类选择和药物剂量的建议在不断更新,临床医师应该参考美国肝脏疾病研究协会(AASLD)或欧洲肝病研究协会(EASL)的最新指南.
(二)CKDG4~G5期和G5D期
由于DAA在终末期CKD(CKDG4~G5D期)患者的肾脏清除率发生变化,这是决定CKD患者选择何种DAA进行抗病毒治疗的关键因素.CKDG4~G5期和G5D期(透析)患者,建议根据肾功能和HCV基因型,选择无利巴韦林,以DAA为基础的抗病毒治疗方案(表2).如前所述,临床医师应参照AASLD和EASL最新指南.
(三)肾移植受者
虽然已发表的关于肾移植受者接受DAA治疗的数据较少,但结果与在肝移植受者观察到的结果一样令人满意.药物相互作用是选择DAA方案的一个重要因素,临床医师应查阅关于此类药物相互作用的在线资源(
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