自身免疫性肝病(AILD)是一组肝脏免疫耐受机制失衡引起的肝细胞或胆管上皮慢性损伤性炎症疾病，根据其临床表现、生化、免疫学、影像学和组织病理学特点，可分为以肝实质细胞进行性损伤为主的自身免疫性肝炎（AIH），以胆道系统受累为主的原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化型胆管炎（PSC）。自身免疫性肝病可单独发病，也可出现AIH与PBC、或AIH与PSC同时发病的情况，被称为“重叠综合征”(overlapsyndrome)。
自身免疫性肝炎（AIH）
AIH缺乏典型的临床特征和特异性诊断指标，临床可以有发热、黄疸、皮疹、关节炎等各种症状体征，女性多见。其血清学改变包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和IgG水平升高，并可检出自身抗体。其病理学特征主要表现为交界性肝炎，肝内汇管区广泛淋巴细胞浸润。
AIH的临床分型以自身抗体为依据，AIH-I型以抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)为标志；而AIH-II型以抗肝肾微粒体抗体-1为标志。
1.AIH常见的自身抗体及其临床意义
①抗平滑肌抗体(SMA)
约有85％的I型AIH患者中可以检测到SMA，高滴度的SMA对I型AIH有重要的诊断意义。SMA无器官及种属特异性，主要为IgG和IgM类型。SMA的靶抗原种类丰富，主要为多种细胞骨架成分，可分为肌动蛋白和非肌动蛋白两大类。肌动蛋白可以单体及聚合体形式存在于微丝中。其中抗F-肌动蛋白自身抗体与AIH关系密切，为AIH特异性自身抗体，而抗G-肌动蛋白自身抗体则与酒精性肝硬化有关。非肌动蛋白类靶抗原包括波状纤维蛋白或称波形蛋白、结蛋白或称韧带纤微蛋白、微管蛋白、肌球蛋白、原肌球蛋白和肌钙蛋白等。SMA可见于多种肝脏疾病及非肝脏疾病，无疾病诊断特异性。但SMA对I型AIH的诊断有重要意义，高滴度的SMA(1：)对AIH诊断敏感性相当高(至少90％)，高滴度的SMA还可见于AIH与PBC重叠综合征患者。以F-肌动蛋白为靶抗原的SMA为AIH特异性抗体，阳性率高达97％。而低滴度的靶抗原为非肌动蛋白的SMA(以IgM为主)可非特异性出现于某些感染性疾病、系统性自身免疫性疾病、炎症性肠病等多种疾病中。大多数I型AIH患者当使用免疫抑制剂治疗病情缓解后，血清ANA或SMA的滴度也常常随之降低，甚至消失。但抗体水平不能预示疾病的预后，这表明ANA和SMA均不参与AIH的发病机制，它们的诊断价值大于其预后价值。
②抗核抗体（ANA)
ANA是AIH最常见的自身抗体之-，约有75％的I型AIH患者ANA阳性，而且有10％的AIH患者，ANA是其血清中唯一可检测到的自身抗体。但ANA并不具有诊断特异性，不仅可见于AIH，也可见于多种结缔组织病。ANA常与抗平滑肌抗体(SMA)同时出现，两者同时出现的阳性率为85％～90％。ANA在AIH中的滴度一般较高，通常超过1：。但滴度与病程、预后、病情进展、疾病活动程度以及是否需要进行肝移植没有相关性。典型I型AIH其ANA和SMA阳性，且滴度明显升高(成人≥1：80，儿童≥1：40)。AIH患者中出现的ANA，其免疫荧光的模式以均质型和斑点型为主，也可见核膜型、核点型、核仁型和混合型等，但免疫荧光的模式与临床没有关系。I型AIH患者ANA的靶抗原为单链或双链DNA、组蛋白、核糖核蛋白、丝蛋白、着丝粒蛋白、细胞周期蛋白等，但是迄今为止，这些抗体尚无肝脏特异性和肝病特异性。
③抗肝肾微粒体抗体-1（LKM-1）
抗LKM抗体包括三种与微粒体酶细胞色素P反应的亚型抗体，其中抗LKM-1抗体被认为是Ⅱ型AIH的特异性抗体。其靶抗原已被证实为细胞色素P2D6(CYP2D6)，主要是分子量为50KDa的微粒体抗原结构表位。抗LKM-1抗体为Ⅱ型AIH血清特异性抗体，敏感性为90％，在AIH中检出率较低(约10％左右)。AIH中抗LKM-1抗体阳性患者，多具典型自身免疫现象，大多为儿童和青年女性，自身抗体滴度较高，血清免疫球蛋白显著增高，病情比较严重。
慢性丙型肝炎患者中约2％～10％也可检测到抗LKM-1抗体，HCV感染伴有抗LKM-1抗体阳性患者，大多年龄较大，女性并不多见，自身抗体滴度较低，血清免疫球蛋白不高，病情为慢性肝炎表现。抗LKM-1抗体阳性与否对该病的治疗有参考意义。在给HCV感染患者进行干扰素治疗之前应先检测抗LKM-1抗体，如果阳性应慎用干扰素，因为有研究表明抗LKM-1抗体高滴度阳性的HCV感染患者应用干扰素后病情恶化，其机制可能是由于干扰素刺激肝脏产生了自身免疫反应。
④抗肝细胞质-1抗体（LC1)
抗LC-1抗体被认为是Ⅱ型AIH的另-个标记抗体，属器官特异性而非种属特异性自身抗体，识别的靶抗原存在于肝细胞的细胞溶质中，其成分为亚甲基转移酶环化脱氢酶，这是-种分子量为58KD的肝脏特异性代谢酶。抗LC-1抗体在Ⅱ型AIH患者中的阳性率约为30％，在Ⅱ型AIH患者的血清中可与抗LKM-1抗体同时存在，也可作为唯一的自身抗体出现。在临床上，抗LC1抗体多见于年龄小于20岁的年轻AIH患者，年龄大于40岁的AIH患者少见，该抗体的滴度与Ⅱ型AIH的疾病活动性具有相关性，对疾病的早期治疗有很大的帮助，为AIH的疾病活动标志及预后指标。早期资料显示，抗HCV与抗LC-1抗体不相关，但近年研究发现成人抗LC-1抗体阳性的血清中也可出现HCV感染，抗LC-1抗体与HCV感染的关系待于进-步研究。
⑤抗可溶性肝抗原/肝胰抗原（SLA/LP)
目前认为SLA和LP是同-抗原，SLA／LP抗原是分子量为50KDa的细胞溶质分子，被称为UGA抑制物tRNA相关蛋白。抗LP抗体和抗SLA抗体合称为抗SLA／LP抗体，为III型AIH高度特异性抗体。虽然抗SLA／LP抗体的确切功能和作用还不清楚，但已发现它与疾病严重程度相关，参与了AIH的发病过程，与AIH的发病机制有关。AIH存在种类较多的自身抗体，但多数自身抗体并非AIH特异性抗体。抗SLA／LP抗体为少数公认的AIH高度特异性自身抗体，在AIH所有相关自身抗体中最具有诊断价值。抗SLA／LP抗体在AIH中的阳性率为10％～30％，可单独存在，也可与SMA或ANA同时存在，而且多出现在ANA、SMA和抗LKM-1抗体阴性的AIH患者血清中。抗SLA／LP抗体阳性患者多为年轻女性，有高免疫球蛋白血症。
原发性胆汁性肝硬化（PBC）
PBC大多见于中年女性，40～60岁患者占85%～90%。该病起病隐匿、缓慢，其症状体征主要包括皮肤瘙痒、黄疸、肝大，伴有胆汁淤积性黄疸的生化改变而无肝外胆管阻塞等。患者血清学改变包括：碱性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰转移酶(γ-GT)升高，直接血胆红素升高与抗线粒体抗体等自身抗体阳性。
1.PBC常见的自身抗体及其临床意义
①抗线粒体抗体（AMA)
AMA为一组可同线粒体内膜或外膜上多种酶复合物成分相结合的自身抗体的总称。AMA是一种以线粒体为靶抗原、无种属和器官特异性的自身抗体，在PBC中的敏感性和特异性都高于90％～95％，已成为诊断PBC的主要检查项目。PBC早期AMA常为低滴度，随着病情进展，AMA可逐渐升高，但其滴度高底与疾病严重度或预后并不相关。若AMA高滴度阳性，即使无PBC症状及生化异常，亦强烈提示为PBC。极少数患者临床、生化及组织学均符合PBC诊断但AMA阴性，其自然病程及相关的自身免疫状况和AMA阳性的PBC患者无差异。
AMA可分为M1-M9共9个亚型，与PBC密切相关的是M2、M4、M8、M9，其中M2诊断PBC的特异性最高。M2的靶抗原为线粒体上2-氧酸脱氢酶复合体(2-OADC)的一些成分。2-OADC包括丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位(PDC-E2)、支链二酮酸脱氢酶复合体E2亚单位(BCOADC-E2)、2-酮戊二酸脱氢酶复合体E2亚单位(OGDC-E2)以及二氢硫辛酰胺脱氢酶结合蛋白(E3BP)，最常见的反应是针对PDC-E2。PDC的抗原表位主要位于内酯酰区和部分外酯酰区，在PBC病人血清中阳性率为95％；BCOADC和OGDC的抗原表位位于酯酰区，阳性率分别为38％、39％～88％。三种抗原之间无交叉反应，其联合检测阳性率可达95％～99％。以线粒体内膜上的2-酮酸脱氢酶复合物为靶抗原的AMAM2亚型抗体，是PBC患者的高度特异性自身抗体，敏感性为95％～98％，特异性达97％。有学者认为当AMA-M2亚型抗体高滴度时，确诊PBC不再需要肝组织活检病理证实。除M2型AMA外，一些线粒体外膜抗原的亚型抗体，如M4、M8、M9也与PBC密切相关，对PBC的检测也有重要意义。M2伴M4、M8阳性多见于PBC严重类型，M2伴M9阳性多见于轻型患者以及PBC患者的亲属。这些血清学指标均具有潜在临床价值，可预示其预后情况。
②抗Sp抗体（Sp）
抗Sp抗体靶抗原为分子量KD的可溶性酸性磷酸化核蛋白(Sp)，该抗体在PBC中特异性约为97％，其敏感性为10％～30％。抗Sp抗体亦少见于风湿性自身免疫病患者，但阳性率低(一般3％)，且阳性患者多与PBC密切相关，并在临床上常出现于肝损伤之前，如原发性干燥综合征、硬皮病等。抗SP抗体与PBC的临床表现密切相关。该抗体阳性的PBC患者出现肝硬化的几率明显增加，血清中胆红素升高，患者病情进展速度快，预后较差。抗Sp抗体在AMA阴性PBC患者中的阳性率(60％)显著高于AMA阳性者(20％)，该抗体对AMA阴性的PBC患者的诊断具有重要意义。
③抗gp抗体（gp）
抗gp抗体的靶抗原为位于核孔复合物上的KD跨膜糖蛋白，所识别的表位是gp羧基末端上的15个氨基酸残基。该自身抗体被一致认为是PBC的高度特异性抗体。gp抗体诊断PBC的特异性可高达99％，敏感性为10％～41％。约1/4的PBC患者中，抗gp抗体可与AMA同时出现，抗gp抗体也存在于20％～47％AMA阴性的PBC患者中。
对于临床、生化和组织学表现疑诊PBC而AMA阴性的患者，或AMA阳性而临床症状不典型、存在重叠综合征(如与干燥综合征重叠)的患者，抗gp抗体检测有重要价值。
抗gp抗体与PBC患者的肝外临床表现具有一定的相关性，抗体阳性较阴性患者发生关节炎的几率增高。抗gp抗体的存在及抗体滴度一般不随患者诊断的时间及临床过程而变化，但抗体阳性与阴性患者的预后有显著性差异，阳性患者死于肝衰竭者明显多于阴性者。抗gp抗体可能作为一种独立的预后指标，阳性提示患者预后不良。
④抗PML体(PML)
抗PML抗体靶抗原为异常表达于前髓(早幼粒)白血病细胞的蛋白。约90％的PBC患者可同时检测到抗PML抗体和抗SP抗体，两者具有相同的敏感性和特异性。且出现抗Sp抗体和抗PML抗体的PBC患者病情进展快，预后较差。以上说明，在PBC中这种特殊的抗Spl00抗体和抗PML抗体实际上预示了PBC的早期诊断，提高了PBC检出率，并且具有高度特异性，是检测PBC的重要诊断标志。
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