本文原载于《中华传染病杂志》年第11期
丙型肝炎是一种由HCV感染所致、主要经血液途径传播的疾病，自年首次报道干扰素对慢性丙型肝炎的疗效以来，丙型肝炎的治疗已获得很大的进步，尤其是针对HCV非结构基因区的直接抗病毒药物(direct-actingantiviralagents,DAA)在欧美的相继上市，展现出慢性丙型肝炎的治疗进入了DAA时代。
一以α干扰素为基础的抗HCV治疗
慢性丙型肝炎的α干扰素抗病毒治疗经过了三个阶段：第一个阶段是α干扰素单独治疗，为丙型肝炎抗病毒治疗史上的一个重要的里程碑，治疗1年的应答率仅为15%～22%；第二个阶段是α干扰素联合利巴韦林(rabavirin,RBV)的抗病毒治疗，使应答率提高到41%，使相当一部分慢性丙型肝炎患者的病情得到了不同程度的控制，减少了肝硬化及肝细胞癌的发生；第三阶段是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林(Peg-interferon＋rabavirin，PR)抗病毒治疗的应用，使应答率进一步大大提高。目前慢性HCV感染的标准治疗方案(standardofcare，SOC)是PR[1]，99%获得持续病毒学应答(sustainedvirologicalresponse，SVR)的患者可治愈[2,3]。我国现有的SOC仍然是PR，对于基因1型感染者，疗程为48周；而非基因1型感染者，疗程为24周。由于我国丙型肝炎人群存在IL-28B保护性基因型优势，SOC的SVR率明显高于欧美国家。
二以干扰素为基础的DAA治疗
HCV的RNA基因区编码约个氨基酸的多聚蛋白，在宿主和病毒自身蛋白酶切割作用下形成三种结构蛋白(核心蛋白、包膜蛋白E1和E2)和七种非结构(non-structure，NS)蛋白(P7蛋白、NS2半胱氨酸蛋白酶、NS3丝氨酸蛋白酶，以及RNA依赖性RNA聚合酶NS4A、NA4B、NS5A和NS5B)。HCVNS蛋白在病毒复制过程中发挥的重要作用已成为抗病毒药物直接作用的靶点。博赛沷维(boceprevir，BOC)和特拉普韦(telaprevir，TVR)是最早研发的蛋白酶抑制剂(proteinaseInhibitors，PI)，随着这两种口服DAA在欧美的相继上市，展现出慢性丙型肝炎的治疗进入了DAA时代，DAA与SOC的三联疗法改变了慢性丙型肝炎抗病毒治疗的格局。为此，美国肝病学会年发布了主要针对TVR和BOC使用的《基因1型慢性丙型肝炎治疗指南的更新》[4,5,6]。推荐针对基因l型治疗方案，正式将TVR和BOC纳入一线用药，组成HCV基因1型患者的PI＋PR标准三联疗法，明确提出合并肝硬化等危险因素的患者，无论联合TVR或BOC，都应治疗至48周。指南还强调PI需要联合PR治疗才能有效改善病毒学应答率、降低病毒耐药株的产生，不推荐单药治疗。PI＋PR标准三联48周疗程的治疗，将初治基因1型的SVR率由PR治疗方案的25%提高至60%，仍有近40%患者成为难治性丙型肝炎(refractoryhepatitisC，RHC)。
三无干扰素的DAA治疗
聚乙二醇干扰素主要通过激活免疫系统清除HCV，对HCV无特异性靶向作用，难免有相应的不良反应，临床有干扰素禁忌证(干扰素不适用)、干扰素不耐受及干扰素疗效差(无应答、部分应答和复发)的RHC。对HCV的治疗需要有效的病毒特异性靶向药物，最理想的HCV治疗药物应达到短疗程、每日1次、口服制剂、无干扰素且应答好，以及不良反应小。大量的临床研究证实，Sofosbuvir(SOF)和Simeprevir(SMV)等DAA制剂具有此特点，因此被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于临床[7]。
SOF为泛基因型核苷(酸)类似物，选择性抑制NS5BRNA依赖性RNA聚合酶(RNA-dependentRNApolymerase，RdRp)，终止HCV基因复制。NEUTRINO临床试验结果显示，接受SOF联合体RBV和聚乙二醇干扰素α-2aμg/周、12周疗程治疗的例初治基因1型HCV感染患者，89%获得SVR，肝硬化患者SVR率达到81%，其中仅2%的患者由于不良反应停止治疗。另有大量报道对于无干扰素仅用SOF联合RBV12周或24周疗程治疗初治基因1型慢性丙型肝炎患者的SVR率为50%～84%。FISSIONⅢ期临床试验对比研究了例SOF＋RBV12周疗程和例聚乙二醇干扰素联合RBV24周疗程治疗初治基因2型和3型慢性丙型肝炎的疗效，总体12周SVR率为67%，而肝硬化患者SOF＋RBV和聚乙二醇干扰素＋RBV组分别为47%和38%。SOF＋RBV组基因2型患者的12周SVR率高达97%，明显高于基因3型的56%，聚乙二醇干扰素＋RBV组基因2型和基因3型患者12周SVR率分别为78%和63%。POSITRON研究主要观察了不适用干扰素治疗的例初治基因2型(例)和基因3型(98例)患者，SOF＋RBV疗程12周，12周总体SVR率为78%，基因2型和基因3型12周SVR率分别为93%和61%，肝硬化和非肝硬化患者总体12周SVR率分别为61%和81%，基因3型肝硬化和非肝硬化患者12周SVR率分别为21%和68%，而基因2型肝硬化和非肝硬化患者12周SVR率分别高达94%和92%，显示SOF联合RBV对基因3型尤其是肝硬化患者的SVR率低。AVLENCE研究纳入73例基因2型和例基因3型初治和干扰素经治患者，对初治和经治患者分别给予SOF＋RBV12周或24周疗程治疗，结果显示初治基因2型12周SVR率为97%，而延长至24周疗程的初治基因3型患者SVR率提高到93%；干扰素经治患者基因2型和3型组12周SVR率分别为90%和79%。FUSION的临床试验观察了经过PR治疗无应答或复发的基因2型和3型慢性丙型肝炎患者，给予SOF＋RBV12周或16周疗程治疗，12周总SVR率分别为50%和73%，基因2型组12周和16周疗程组SVR率分别为86%和94%，而基因3型组相应的SVR率明显降低，分别为30%和62%，上述研究结果提示对基因3型慢性丙型肝炎患者应适当延长SOF＋RBV疗程或应用更强的DAA药物治疗。NEUTRINO临床试验中28例基因4型患者12周SVR率为96%；17例干扰素经治的基因4型患者SOF＋RBV治疗12周SVR率仅为59%，而24周疗程的15例经治基因4型患者24周疗程的SVR率达到93%，上述结果提示干扰素经治的基因4型慢性丙型肝炎应用SOF＋RBV治疗的有效疗程应延长至24周。目前有大量临床试验证实了SOF的安全性及有效性[8]。SOF的推荐剂量为mg/d，与PR应用时常见的不良反应为疲乏、头痛、恶心、失眠和贫血。SOF不依赖细胞色素P(CYP)和其他药物代谢酶，以至于很少出现药物之间的相互影响，使得其在RHC治疗的人群广泛应用，成为无干扰素DAA治疗的支柱[9]。
SMV为HCVNS/4API，推荐剂量为mg/d。SMV依赖细胞色素P3A(cytochromP3A，CYP3A)酶通路代谢，不适宜与抑制或诱导CYP3A的药物同时应用，以免影响SMV的血药浓度。由于高SMV暴露量明显增加肝硬化ChildB和C级患者以及东亚人群的相关不良反应，使得SMV限制应用于ChildA级肝硬化，美国FDA不建议SMV用于中、重度肝损害的东亚人群。SMV与PR联合应用时常见的不良反应为皮疹、瘙痒和恶心。SMV是转运蛋白有机阴离子转运多肽B1和多药耐药相关蛋白2的抑制剂，约10%患者出现不伴有肝功能改变的轻度高间接胆红素血症。QUEST-1和QUEST-2临床试验观察了SMV联合聚乙二醇干扰素和RBV治疗初治基因1型的慢性丙型肝炎的12周SVR，入组患者随机接受12周SMV和聚乙二醇干扰素治疗后继续应用12或36周PR治疗，按照应答指导治疗(RGT)原则调节疗程，即4周HCVRNA25IU/mL并且12周HCVRNA不可检测时，后续PR疗程缩短至12周，总疗程为24周。例接受SMV治疗的患者中91%达到RGT标准而缩短疗程，12周SVR率为80.4%，而仅应用PR治疗患者的SVR率为50%[10,11]。PROMISE的临床试验观察了SMV联合PR治疗经治复发的丙型肝炎，94%入组患者由于RGT达标而将疗程缩短至24周，SVR率达到79%，基因1b和1a组SVR率分别为86%和70%，但是Q80K变异的基因1a型患者的SVR率仅为47%。QUEST-1和QUEST-2临床试验发现，Q80K变异基因和无Q80K变异的1a型患者的12周SVR率分别为58.3%和85.4%。Q80K变异基因是自然发生在NS3/4A蛋白酶的氨基酸替代变异，北美人群携带率高于欧洲，此变异对SMV治疗基因1a型丙型肝炎患者有重要的阴性预测价值。因此，基因1a患者应用SMV治疗前应检测Q80K变异。
在年4月欧洲肝病年会上报告了被美国FDA列为突破性治疗(breakthroughtherapydesignation，BTD)药物，即固定剂量复方制剂(fixed-dose白癜风怎么治疗最好白癜风要注意什么
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