作者信息
张博雅（编译），宋红丽（审校）
（医院器官移植中心）
??
本文节选自年4月Hepatology杂志，作者Ghany等，主要是以数据为基础，以循证为指导，更新各种类型丙型肝炎的预防、诊断和治疗方案。本译文节选指南中器官移植相关的内容，对肝脏、肾脏及其他器官移植术前和术后丙型肝炎的诊断及治疗进行详细论述，以期在国内缺乏小分子抗丙型肝炎药物治疗的情况下，为临床医务工作者提供一定的帮助。
??本文已通过美国肝病研究学会（ASSLD）、美国传染病学会（IDSA）和美国胃肠病学会（ACG）的批准。
导言
??本指南的建立基于以下数据支持。①近期在全球性专题著作上发表的正式综述和分析（Medline搜索到年9月）；②美国内科医师学会手册中关于健康原则指南［1］；③方针政策，包括ASSLD发表的实践指南的发展和应用，以及ACG发表的医疗实践指南的应用［2］；④关于丙型肝炎诊疗的经验。
??通过内科医生的应用，这些意见已成为诊断、治疗和预防的首选方案。与病例中标准而僵化的护理政策相比，此方案的目的是使丙型肝炎病毒（HCV）感染的诊断和治疗更加灵活。为了更全面地描述指导方案，AASLD的实践指南委员会要求设定其分类（反映利益与风险）和水平（评估或确定强度），用以提供诊断和治疗建议（表1，改编自美国心脏病学会和美国心脏协会实践指南）［3-4］。
（?点击图片可放大）
背景
??HCV感染是一个重要的公共健康问题，也是引发慢性肝病的主要原因［5］。全世界约有1.8亿患者感染HCV［6］。年至年，美国HCV感染的发病率为1.6%，相当于大约万患者HCV抗体呈阳性，其中约80%为病毒血症［7］。丙型肝炎是导致肝脏疾病患者死亡的主要原因，在美国也是肝移植的主要指标［8］。据统计，HCV感染相关的病死率（死于肝功能衰竭或相关肝细胞癌）在未来20年将继续增加［9］。本指南的目的在于通过循证方法为临床医生提供关于HCV感染的预防、诊断和治疗建议。
肾脏疾病患者的治疗
??丙型肝炎对肾脏的影响至少有两种途径。首先，进行血液透析的慢性肾脏疾病（CKD）患者是受到HCV感染的高危人群［10-12］。患者血液透析时间越长，HCV感染的风险越大［11］。对7个国家的例血液透析患者进行HCV感染筛查的数据显示，HCV感染的平均发生率为13.5%，范围从英国的2.6%到西班牙的22.9%，美国HCV感染的发生率为14.9%［10］。一些发展中国家报道HCV感染的发生率更高［13-14］。年美国透析中心的一项全国性调查发现，8.4%的患者和1.7%参与透析的工作人员存在丙型肝炎病毒抗体（抗-HCV）［12］。HCV传播率高的原因是对感染控制不够，病毒可以经皮肤直接接触血液而传播［15］。而病毒传播的根源是患者之间的交叉感染，如共用一瓶肝素时因血液溢出未立即清洗而感染，使用普通消毒治疗设备效果不佳。因此，抑制病毒传播，需严格遵守控制措施并密切监测HCV阴性患者。如果坚持这些原则，透析时对HCV阳性患者使用专用设备［15-17］，就不需要采取隔离措施。
??感染HCV可能合并存在一些肝外疾病，最严重的是原发混合型（Ⅱ型）冷球蛋白血症［18-21］。其基本特征是系统性血管炎、临床上有明显紫癜、关节痛和关节炎、疲劳、周围神经病变和肾小球肾炎［18-21］，最常见的组织学症状是弥散性膜增生性肾小球肾炎［21］。一般非冷球蛋白血症、膜增生性肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化症、肌原纤维性和免疫性肾小球疾病较少发生［18-23］。大多数混合冷球蛋白血症患者存在HCV感染。因为冷球蛋白血症的早期表现仅为蛋白尿和肾功能障碍，没有冷球蛋白血症或肝脏疾病的症状，缺乏临床和（或）肝病生化检测的证据，所有蛋白尿和冷球蛋白血症患者都应进行HCVRNA检测。
??HCV感染对CKD患者具有重大影响。血液透析患者感染HCV的病死率高于未受HCV感染的患者，最终发展为肝硬化和（或）肝癌［24-26］。而且，对于感染HCV的患者来说，接受肾移植可能降低其生存率［27-29］。此外，肾移植受者HCV感染、移植后患糖尿病［30-32］以及新发膜性肾小球肾炎发生的风险很高［33-35］。因此，一般来说，感染HCV的CKD患者，有必要在肾移植前治疗丙型肝炎［36］。
??尽管HCV感染对CKD患者具有严重影响，但这些患者的丙氨酸转氨酶（ALT）水平往往较低，甚至可能正常［37-39］。一项研究指出，ALT水平与组织学的损伤程度有显著差异［40］。因此，对于没有CKD的患者来说肝活检很重要。尿毒症患者存在血小板功能障碍，这增加了肝活检出血的风险［41-43］。虽然CKD患者经常进行肝活检并接受血液透析治疗，但并没有导致出血增加［40，44-46］，因此，肝活检不仅可以用于肾功能不全的患者，也可以用于CKD患者［47］。
??HCV感染患者首先应进行抗-HCV检测，随后进行高敏HCV的RNA检测［48］。HCV感染的发生率高，对患者有不良影响，因此，无论肾脏疾病的严重程度或ALT水平的高低，所有CKD患者均应进行HCV感染的检测，以便制定相应的治疗计划［35］。CKD患者血液透析开始前及肾移植前后，都应该检测血清中HCV的RNA表达水平。HCV感染的筛查也应在血液透析伴不明原因的肝脏相关生化检测异常的患者中进行，因为所有患者均可能暴露于院内HCV［48］。接受血液透析治疗的患者应每个月检测ALT水平，每6个月进行抗-HCV检测，如果这些检测数据升高，即怀疑有新发HCV感染，应进行HCVRNA检测［48］。
??确定感染HCV的CKD患者，必须考虑基础的干扰素抗病毒治疗，根据不同的肾脏疾病类型确定治疗方案。CKD可以分为四类：①早期CKD确诊患者，肾小球滤过率（GFR）下降，但不需要透析；②需要血液透析的患者；③接受肾移植的患者；④HCV相关肾小球肾炎，大多数伴随冷球蛋白血症的患者。
??决定治疗方案时必须考虑CKD和慢性肝病治疗之间的矛盾以及治疗本身的风险，是否需要进行血液透析，是否患有其他影响发病率和病死率的疾病，如心血管疾病等。肾脏具有分解代谢和过滤作用，使用干扰素［49-50］和利巴韦林［51-52］可能会导致患者肾功能衰竭［53-54］。虽然血液透析对其清除率没有较大影响，但肾功能衰竭患者的聚乙二醇干扰素清除率下降［55-56］。利巴韦林通过肾脏过滤，因此，晚期肾脏疾病患者利巴韦林的清除率降低，并没有被滤过，而是使贫血患者的病情加重，发展为溶血性贫血［51-52］。因此，肾功能开始恶化时，必须减少上述两种药物的用量。事实上，利巴韦林在肌酐清除率下降至低于50ml/min时就应谨慎使用［57］。有限的研究表明，肌酐清除率降低时应该减少利巴韦林、标准干扰素［58］和聚乙二醇干扰素［55］的剂量。这些治疗方案不良反应的发生率非常高，因此，治疗时需要极其密切地监测并且经常增加生长因子的剂量。
??治疗方案及药物剂量需根据CKD严重程度而定。轻度肾脏疾病〔GFR＞60ml/（min·1.73m2）〕，称为CKD1期和2期（表2），可使用与无肾脏疾病的HCV感染患者相同的治疗方案。对于肾功能恶化的患者来说，需要在血液透析前（CKD3～5期）治疗，但是有效的治疗指导建议并不多。尽管如此，大多数专家支持慎用聚乙二醇干扰素α，根据肾脏功能障碍的程度调整用药剂量，其推荐剂量为：皮下注射1μg/kg干扰素α-2b，每周1次；或皮下注射μg/kg干扰素α-2a，每周1次，联合使用利巴韦林～mg/d，分2次给药，只要不良反应可控，从低剂量开始逐渐增量。
（?点击图片可放大）
??
关于需血液透析的HCV感染患者（CKD5D期）治疗的小规模研究结果表明［58-74］，标准干扰素单一疗法［60-65］可使整体持续性病毒学应答率（SVR）从33%升高到37%，其中26％～31%患者感染乙型肝炎病毒（HBV）基因1型［60-61］，但其停药率也很高［60，63］。值得注意的是，未患肾脏疾病且使用标准干扰素治疗的患者SVR率高。使用标准干扰素和减少剂量的利巴韦林［58，64-66］，仅用聚乙二醇干扰素α-2a［67-71］或聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林［58，72］治疗血液透析患者的SVR更高，但联合使用干扰素和利巴韦林，不良反应的发生率更高，需要使用生长因子治疗贫血和中性粒细胞减少症状，在完成治疗的过程中存在高停药和复发率［58，64-66］。显然，需要进行血液透析患者的治疗充满困难，其不良反应也需要更加谨慎地监测。
??国际肾脏和肝脏疾病专家组建议，对HCV感染且需血液透析的患者进行治疗，应该使用标准干扰素α-2a或干扰素α-2b，更倾向于使用聚乙二醇干扰素，不联合利巴韦林［48］。因为使用标准干扰素和聚乙二醇干扰素对血液透析患者效果相似，且在患者体内排泄减少，不良反应也低。推荐使用的剂量为3mU/次皮下注射，每周给药3次［48］。而最近研究显示，血液透析患者每周使用干扰素α-2a（μg/kg）和低剂量的利巴韦林（mg/d）治疗，SVR率为29%，其中1/2患者为基因1型HCV单一感染，1/3患者合并感染人类免疫缺陷病毒（HIV）［73］。停药率高（71.4%）的原因主要是严重贫血，因此，在今后的临床试验中应控制使用联合治疗方案［73］。
??也有一些关于治疗肾移植术后HCV感染患者的研究报道，因为其病死率高于未感染HCV的肾移植患者。临床试验包括仅使用干扰素［74］、干扰素联合低剂量利巴韦林［75-77］和仅使用利巴韦林治疗［77-79］。治疗的SVR低和移植排斥是始终存在的问题。因此，在移植手术后，不推荐常规的干扰素基础抗病毒治疗，仅对移植术后发展为纤维化性淤胆型肝炎的患者使用干扰素治疗［80］。
??冷球蛋白血症相关肾小球肾炎的治疗也很困难。使用干扰素治疗可能加重血管炎［81-82］，因此，应该限制有明显症状的患者使用干扰素，并密切监测其肾脏功能，以确保肾脏疾病不进一步恶化［20］。肾功能衰竭患者通常需要使用免疫抑制药物，如环磷酰胺或利妥昔，也可以使用血浆置换和类固醇脉冲治疗［83-84］。基础干扰素对丙型肝炎伴随冷球蛋白血症患者抗病毒治疗仍然有效，但只对于那些轻度至中度肾脏疾病或急性发作后被控制的肾脏疾病有免疫抑制作用［85］。单独使用干扰素［86-87］、干扰素联合利巴韦林［88-89］和聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的治疗效果好坏参半［90-92］。这些研究大部分是小范围且难控制的，所以缺乏以证据为基础的数据。因此，建议中度蛋白尿和缓慢发展的肾脏疾病患者使用上述的标准干扰素或低剂量聚乙二醇干扰素治疗12个月［48］。用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗的患者，通常减轻冷球蛋白血症状，同时SVR率（62.5%）较高。
建议
1?所有CKD进行肾脏替代治疗的患者，即血液透析或肾移植患者，应进行HCV感染筛查，以制定相关的治疗计划（Ⅰ级B）。
2?根据临床评估肝脏疾病的必要性和亟需治疗的严重性对肾脏疾病患者进行个体化肝脏活检（Ⅱa级C）。
3?对于慢性HCV感染伴轻度肾病的患者，GFR＞60ml/（min·1.73m2），可以通过与无肾脏疾病的患者相同的联合抗病毒疗法治疗（Ⅱa级C）。
4?慢性HCV感染伴严重肾病和不需要接受血液透析的患者，可以使用低剂量干扰素α-2a，每周μg/kg或干扰素α-2b1μg/kg联合利巴韦林～mg/d并密切监控并发症（Ⅱ级C）。
5?HCV感染患者血液透析治疗可以使用标准干扰素α-2a或2b，3mU每周3次，或每周低剂量聚乙二醇干扰素μgα-2a或1μg/kg干扰素α-2b（Ⅱa级C）；也可联合使用利巴韦林和减少干扰素的剂量，密切监测贫血和其他不良反应（Ⅱb级C）。
6?不推荐肾移植术后慢性HCV感染患者接受治疗，除非他们患有进行性纤维化性淤胆型肝炎（Ⅲ级C）。
7?冷球蛋白血症和轻、中度蛋白尿患者，肾脏疾病发展缓慢，可以使用标准干扰素治疗或低剂量的聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林治疗（Ⅱa级C）。
8?冷球蛋白血症伴显著蛋白尿与进行性肾脏疾病，或急性暴发冷球蛋白血症的患者可以使用利妥昔、环磷酰胺联合甲泼尼龙治疗，或用干扰素基础治疗后进行血浆置换，以减轻急性过程（Ⅱa级C）。
代偿性和失代偿性肝硬化患者的治疗
??通常根据CTP评分系统鉴别代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化（表3）。在早期的临床治疗试验中，HCV相关的代偿性肝硬化患者可以发生SVR，但发生率低于未发生肝硬化的患者［93-95］。随后的两项研究只慢性结肠炎的症状与慢性结肠炎的治疗请正确认识蛋鸡输卵管炎
转载请注明地址:
http://www.fbmgc.com/zcmbzl/9884.html
当前时间：