编者按：由于新冠肺炎疫情的影响，年6月23-26日，欧洲肝病学会（EASL）年会暨数字化国际肝脏大会（TheDigitalInternationalLiverCongress?）再次以交互式、完全在线的形式召开，来自世界各地多个领域的基础科学家和临床医学专家齐聚，交流和探讨了肝脏领域的最新学术进展。
慢性乙型肝炎（CHB）仍严重威胁着人类健康，其治疗也是本届会议讨论的热点话题，基于丙酚替诺福韦（TAF）等现有抗病毒药物取得的良好疗效，临床医生们已经将其广泛应用于HBV感染的母婴阻断，并联合各种在研新药，实现CHB功能性治愈的宏伟目标。
6月27日晚19:00-20:30，“肝愈之道”EASL特别直播——“超速圆桌会”直击大会现场，第一时间分享了来自EASL年会的最新研究热点，总结临床研究动态和CHB治疗趋势，解读相关信息对我国临床实践的指导意义。本次会议特别邀请到首都医科医院贾继东教授、医院盛吉芳教授、上海交通大医院王晖教授、重庆医院胡鹏教授和东南大医院韩国荣教授，现将本次直播中专家交流和分享的精华内容整理如下。
在研新药Selgantolimod联合TAF，治疗CHB患者的初步疗效和安全性数据
达到CHB的功能性治愈，乃至沉默或消除cccDNA的完全治愈，一方面要从病毒学角度，针对HBV本身进行抗病毒治疗，现有的TAF等核苷（酸）类似物（NUCs）药物，以及在研的小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）等药物即属于这一思路；另一方面则要从免疫学角度进行免疫调节，激活或恢复靶向HBV的免疫反应（见图1）[1]。
图1.CHB未来可能的治疗方案
在研新型免疫调节剂Selgantolimod(GS-；SLGN)是一种用于慢乙肝治疗的强效、选择性口服小分子TLR8激动剂，具有潜在调节肝脏免疫的功能。SLGN可提高活化的自然杀伤细胞(NK)、黏膜相关恒定T细胞（MAITs）、CD4+滤泡辅助T细胞（TFH）的表达频率，治疗后约50%（13/28）的CHB患者可检出表达干扰素-γ的HBV特异性CD8+T细胞[2]。
本届EASL年会上报告了SLGN联合TAF，用于有病毒血症（Viremic）CHB患者的一项随机、双盲、安慰剂对照II期研究，该研究共纳入67例HBeAg阳性或阴性的CHB患者，随机分入每周口服一次3.0mgSLGN、每周口服一次1.5mgSLGN及安慰剂三组，且研究期间患者每日口服TAF抗病毒治疗，具体分组及研究设计如图2所示，研究主要终点为治疗24周时HBsAg较基线下降≥1log10IU/mL的患者占比。
图2.SLGN+TAF临床II期研究设计
各组间患者年龄、HBVDNA水平、ALT水平等基线特征基本相似，安全性方面数据显示，患者绝大多数的治疗相关不良反应（TEAEs）轻微，程度仅为1级，严重TEAEs和恶心、呕吐的发生均较少见（具体数据见表1）。SLGN治疗组少数患者（1.5mg组5例、3mg组3例）出现轻微ALT升高，但均未达到ALT反跳标准(ALT2倍基线，≥5倍正常参考值上限/ULN)，提示较好的治疗安全性和耐受性。
表1.各组治疗患者的安全性状况
在有效性数据方面，治疗24周时没有患者达到HBsAg下降≥1log10IU/mL的主要终点，48周随访期间也没有患者实现HBsAg或HBeAg转阴；24周时仅SLGN组有3例（6%）患者HBsAg下降≥0.5log10IU/mL，48周时有4例（7.4%）患者达到这一水平，SLGN组患者整体的HBsAg下降幅度比安慰剂组大2.3倍（见图3）。此外在HBeAg阳性患者中，SLGN治疗组患者HBeAg、HBVRNA和HBcrAg下降的比例更大。
图3.治疗24周、随访48周期间SLGN治疗对HBsAg变化的影响
免疫调节作用方面的数据显示，大多数接受SLGN治疗的患者，给药4小时后循环中CD3+淋巴细胞水平下降，骨髓细胞群中的CCR6+PD-1+CD8TEMRA、CD4+CCR6+等细胞群水平也有明显变化（见图4）；药效学标志物数据显示，SLGN可诱导免疫细胞亚群从循环中快速再分配，可能进入肝脏或其他组织，且SLGN诱导的IL-12p40、IL-1RA等细胞因子和趋化因子，对CHB患者体内多个T细胞亚群的扩增和活性有重要作用[4]。
图4.SLGN对骨髓细胞的影响
综上所述，SLGN这一新药联合TAF持续治疗24周的安全性和耐受性良好，且能使部分CHB患者HBsAg持续下降≥0.5log10IU/mL，同时体现了一定的免疫调节作用。
万紫千红总是君——韦立得?（TAF）疗效和安全性的新故事、新篇章
韦立得?已经在CHB患者抗病毒治疗的临床实战中久经考验，多项临床研究为其使用提供了充足的循证医学证据，包括核心的临床III期/研究，用于肝、肾功能损伤患者的II期研究等。本届EASL年会不仅更新了研究的96周疗效与安全性数据，还有来自希腊的HERACLIS-TAF真实世界研究，对真实世界应用韦立得?的疗效与安全进行验证。
此前在年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，更新了/研究的5年随访数据[5]，这两项研究均为国际多中心、双盲、随机对照临床试验，分析时共纳入名CHB患者。入组患者按2:1比例分入TAF组（n=）或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）组（n=），其中TDF组患者有例在第96周、例在第周后开放标签，换用TAF进行治疗，研究设计、纳入标准及研究终点情况如图5所示。
图5./研究设计
在有效性终点的病毒学应答情况方面，入组HBeAg阳性患者的研究治疗96周时，TAF组与TDF组患者的病毒学完全应答率相似，周研究揭盲时仍维持这一状态；入组HBeAg阴性患者的研究96周即揭盲，而在96周、周时TAF组与TDF组病毒学完全应答率也相似，因此可以说在研究揭盲前，TAF的抗病毒效果就与TDF分庭抗礼（见图6）。
图6./研究各自揭盲前的病毒学应答情况
而在ALT复常（复常采用AASLD标准，ULN:男≤35U/L，女≤25U/L）方面，/两项研究治疗至周时，TAF组患者的ALT复常率均显著高于TDF组，其中HBeAg阳性患者为64%对53%，HBeAg阴性患者为71%对59%（见图7）。
图7./研究中TAF治疗组揭盲前ALT复常率显著更高
在进入开放标签TAF治疗阶段后，无论是原本使用TAF的患者，还是TDF治疗96周或周后换用TAF治疗的患者，使用TAF治疗均实现并维持相似的高病毒学抑制率，全部患者中的完全病毒学应答率高达93%；换用TAF也维持了患者较高的ALT复常率，其中从TDF换用TAF的患者，ALT复常率至周时也升高（见图8），且TAF治疗5年相关耐药的发生率为0，创造了零耐药的奇迹。
图8.患者使用ALT治疗可维持较高的ALT复常率
肾脏安全性指标显示，一直使用TAF治疗5年的患者估算肾小球滤过率（eGFRCG）降幅最小，TDF组患者换用TAF治疗后eGFRCG有所改善，且β2微球蛋白:尿肌酐比值（β2M:Cr）等近端肾小管标志物水平也有下降（见图9），提示TAF长期治疗的肾脏安全性好。而在骨安全性方面，TAF治疗组的髋关节和脊柱骨密度保持稳定，TDF组患者换用TAF后，TDF治疗期间出现的骨密度下降得到改善，也提示了TAF良好的骨安全性。
图9.TAF长期使用肾脏安全性好
从疗效和安全性两方面来看，/研究的5年数据一如既往地展现出TAF用于CHB患者治疗的出色表现，为TAF的进一步应用提供了重要证据。在治疗有肝、肾功能损伤的特殊CHB患者方面，TAF同样得到了研究更新数据的支持。
研究分为肾功能损伤（A部分）、肝功能损伤（B部分）两个队列，A部分共入组93例接受TDF或其他口服抗病毒药物治疗，已达病毒学抑制的经治CHB患者，其中78例为中重度肾损伤（eGFRCG:15–60mL/min），15例为终末期肾病（eGFRCG15mL/min）且长期血透的患者，评价换用TAF25mgQD治疗的安全性和耐受性，具体研究设计及纳入标准如图10所示，年EASL年会曾公布该研究的48周随访数据。
图10.研究A部分设计及纳入标准
本次更新的数据则显示，研究A部分的中重度肾损伤及终末期肾病患者，转换为TAF治疗后96周时，均维持较高的病毒学抑制率及ALT正常率（见图11）。
图11.TAF96周病毒学抑制率及ALT正常率均维持高水平
在骨肾安全性方面，中重度肾损伤患者肾小管标志物变化情况显示，换用TAF后视黄醇结合蛋白:尿肌酐（RBP:Cr）、β2M:Cr等标志物首先下降约50%，随后在治疗期内保持稳定（见图12）；血清磷酸盐、肌酐清除率、血清肌酐等肾功能指标则在96周内均保持稳定；全部93例患者换用TAF后，髋关节和脊柱骨密度保持稳定，且血液中骨代谢标志物减少[6]。
图12.中重度肾损伤患者肾小管标志物变化情况
研究B部分则入组31例接受TDF或其它口服抗病毒药物治疗已达病毒学抑制，但伴有肝功能损伤（CPT评分7–≤12，或既往CPT≥7且入组时≤12）的CHB患者，研究设计、主要终点及纳入标准与A部分基本相似，评价换用TAF治疗96周时的安全性和耐受性。
96周更新数据显示，肝功能损伤患者换用TAF治疗后，仍维持很高的病毒学抑制率和较高的ALT正常率（见图12），肌酐清除率、血清肌酐等肾功能指标维持稳定，髋关节和脊柱骨密度同样保持稳定[7]。因此对肝功能或肾功能损伤患者，换用TAF能在维持病毒学抑制率、ALT正常率的同时，体现较好的骨肾安全性。这些数据将为TAF在这一特殊患者群体中的应用提供最新证据，书写新的治疗篇章。
图12.研究肝功能损伤患者治疗96周疗效数据
来自希腊的HERACLIS-TAF研究。则反映了真实世界中TAF应用的疗效和安全性，该研究共纳入年2月-年10月，希腊13家中心例使用TAF治疗1年的成人CHB患者，患者基线特征、换用TAF治疗的原因和合并症情况如表2所示。
表2.HERACLIS-TAF研究患者基线特征等信息
TAF治疗12个月后，患者的病毒学抑制（HBVDNA15IU/mL）率达97%，ALT复常（40U/L）率达96%，患者eGFRCG、血清磷酸盐水平也较治疗前有所改善（见图13），提示TAF在真实世界中不仅达到极高的病毒学抑制、ALT正常率，还能有效维护患者骨肾安全[8]。
图13.TAF可有效维护患者骨肾安全
从以上分享的各项研究数据来看，/研究用大规模、长期随访数据，验证了韦立得?用于CHB患者的长期疗效和安全性；研究提示韦立得?是有肝、肾功能损伤CHB患者治疗的安全、有效选择；真实世界研究则再度证实韦立得?治疗良好的疗效和骨肾安全性。这些循证医学证据再度证实，国内外权威指南将韦立得?列为NUCs一线选择，并认为其适用于部分特殊人群的推荐，是足以指导临床实践的可靠推荐。
TAF高效安全阻断母婴传播，切断HBV关键传播途径
母婴传播是HBV感染的重要传播途径，因此阻断母婴传播有望显著降低HBV流行率，并降低婴儿感染和发生慢性肝病的风险，是乙型肝炎防治工作中的关键环节。TAF已经成为CHB一线治疗的重要选择，但在阻断母婴传播中的应用数据此前相对有限。
本届EASL年会上就报告了两项相关研究，第一项研究即来自东南大医院韩国荣教授团队，是一项前瞻性、多中心、单臂临床研究，共入组91例HBeAg阳性、HBVDNA＞1xIU/mL的20-35岁孕妇，其中89例孕妇在孕24-28周至产后4周，接受TAF25mgQD治疗，婴儿则正常接受乙肝疫苗免疫接种（0-1-6三针）。
研究观察乙肝母婴阻断率、孕妇病毒动力学、孕妇安全性、婴儿畸形及生长发育情况等一系列指标。基线及分娩时数据如表3所示，可见孕妇从入组到分娩时，HBsAg、HBeAg和HBVDNA水平均有下降。
表3.孕妇基线及分娩时各项指标情况
全部91名婴儿（含2例双胎）无出生缺陷，出生时无婴儿HBVDNA阳性，3名婴儿在出生时HBsAg阳性，但随访至2个月时3名婴儿均转阴，HBeAg随访至7个月时也基本全部转阴（见图14），HBsAb水平因疫苗接种呈持续上升状态，随访至7个月时婴儿各项生长发育指标均在正常范围内。因此在这一研究中，TAF用于母婴阻断的成功率为%，婴儿出生缺陷发生率为0，提示TAF是高病毒载量HBV感染孕妇母婴阻断的良好选择[9]。
图14.婴儿HBsAb、HBeAg变化趋势
另一项来自中国台湾的前瞻性、多中心临床研究，则纳入57例HBsAg和HBeAg阳性，且HBVDNA1xIU/mL的20-45岁孕妇，同样使用TAF25mgQD在妊娠晚期至产后2周进行治疗，孕妇及婴儿研究期间的各项检查指标，均会与-年使用TDFmgQD进行母婴阻断的53例孕妇及其婴儿进行对比。
研究数据显示，TAF和TDF均可有效降低孕妇体内病毒载量，其中TAF组孕妇HBVDNA水平从基线时的7.87±0.57log10IU/mL，下降到分娩时的3.96±1.10log10IU/mL；TDF组孕妇HBVDNA水平从8.30±0.36log10IU/mL下降到4.47±0.86log10IU/mL，两组平均降值具有可比性（见表4）；TAF组孕妇分娩时，HBVDNA水平低于6.0log10IU/mL的比例为94.7%（54/57），而TDF组为96.2%（51/53），两组无显著差异（P=1.00）。
表4.TAF和TDF均可有效降低孕妇体内病毒载量
在安全性方面，TAF组有1例孕妇出现恶心，1例眼睛干涩，两例症状均自行消退；TDF组中2例孕妇出现恶心症状，1例皮肤瘙痒，1例轻度腹泻。TAF组及TDF组分娩周数、出生体重、出生6个月及12个月时HBsAg阳性率均无显著差异，且未发现先天性异常。
随访至6个月时TAF组42名婴儿中有1名HBsAg阳性，但随访至12个月时转阴；TDF组55名婴儿中也有1名在随访6个月时HBsAg阳性，12个月时仍未转阴，但两组差异无统计学意义，提示TAF用于母婴阻断的效果与TDF相当，均可有效降低母婴传播风险[10]。
总结
本届EASL年会发布了多项CHB治疗最新研究数据，其中新药SLGN与TAF联合体现一定的疗效，提示免疫调节仍是实现慢乙肝功能性治愈的关键环节；而TAF的研究数据更新，以及在真实世界中、用于阻断母婴传播等多方面的出色数据，延续了核心临床/研究良好的疗效和安全性表现，又一次巩固了TAF在目前CHB患者抗病毒治疗的优势的地位，其应用必将继续扩展，惠及更多我国患者。
参考文献：（可上下滑动查看）
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2.AminOE,ColbeckEJ,DaffisS,etal.TherapeuticPotentialofTLR8AgonistGS-(Selgantolimod)inChronicHepatitisB:RemodelingofAntiviralandRegulatoryMediators.Hepatology.;10.2/hep..
3.GaneE,DunbarPR,BrooksA,etal.Efficacyandsafetyof24weekstreatmentwithoralTLR8agonist,selgantolimod,invirally-suppressedadultpatientswithchronichepatitisB:aphase2study[J].JournalofHepatology,,73(S1):S52.
4.JanssenHLA,etal.EASL,AbstractPO-.
5.ChanHL,etal.AASLD.Abstract.
6.JanssenHLA,etal.EASL,AbstractPO-.
7.LimYS,etal.EASL,AbstractPO-.
8.PapatheodoridisGV,etal.EASL,AbstractPO-.
9.HanG,etal.EASL,AbstractPO-.
10.ChenHL,etal.EASL,AbstractPO-.
（来源：《国际肝病》编辑部）
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