干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议的若干补充

本文原载于《中华传染病杂志》年第12期

《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》(简称《专家建议》)是根据干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床研究及国内有关专家意见制定的对干扰素应用的临床指导。年《专家建议》在《中华传染病杂志》上发布，并于年进行了更新。

《专家建议》确立了干扰素的适用人群及根据不良反应进行剂量调整或对症处理的方案等事宜。特别是在更新版《专家建议》中提出，根据治疗应答结果指导治疗(RGT)的基本原则及调整治疗的方案，加深了临床医师对干扰素个体化治疗慢性乙型肝炎的认识，对合理应用干扰素起了积极的指导作用。《专家建议》提出的干扰素治疗方案具有较强的先进性、科学性和实用性。自发布以来不断得到更多新的循证证据的验证和充实。年，有关专家再次举行了研讨会，回顾了干扰素治疗慢性乙型肝炎的研究进展及临床需求，在遵循《专家建议》原则的前提下，对部分建议进行细化和补充，并对当前干扰素治疗的相关热点问题及探索进行综述，形成《干挽素治疗慢性乙型肝炎专家建议的若干补充》，旨在进一步提高干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。

一干扰素治疗慢性乙型肝炎的治疗目标

慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。免疫功能正常的人群感染HBV后能在短期内有效清除病毒，一般不发展为慢性感染。大多数慢性乙型肝炎患者存在对HBV的免疫反应缺陷，很难通过短期、自身免疫反应清除病毒。病程中患者反复出现肝脏炎性反应、坏死和纤维化，甚至最终进展为肝硬化和肝细胞癌。

为了延缓慢性乙型肝炎的进展，降低肝硬化、肝细胞癌的发生率，提高患者的生存率，慢性乙型肝炎治疗应追求更高的目标。年欧洲肝病研究学会午会(EASL)慢性乙型肝炎指南对治疗终点进行了分级，强调应争取实现停药后持久应答——停药后持久的病毒学和生物化学应答、HBeAg血清学转换甚至HBsAg清除或血清学转换。指南指出，理想的终点是停药后持久的HBsAg清除伴或不伴血清学转换[3]。HBsAg是一项传统的检测指标，研究显示，血清HBsAg与肝内共价闭合环状DNA呈正相关，是受感染肝细胞的替代性指标，HBsAg清除可实现慢性乙型肝炎的完全缓解与长期预后改善[4j。近年来，HBsAg定量技术的发展进一步促进对慢性乙型肝炎治疗的理解与认识[争引。Tseng等在中国台湾进行一项长期随访研究，对例HBeAg阴性，HBVDNAIU／mL的HBV携带者进行长达13年的随访。根据患者基线HBsAg水平，探讨其与发生HBeAg阴性慢性乙型肝炎、肝炎发作与肝硬化之间的关系。研究结果显示，低HBVDNA、ALT正常，且HBsAg低水平者的疾病进展风险最小，这类患者的肝细胞癌年发生率仅为0．03％；而仅HBVDNAIU／mL，不考虑ALT水平或HBVDNAIU／mL且ALT40U／mL者，肝细胞癌发生率分别为0．18％和0．1％。提示HBsAg定量水平是慢性乙型肝炎进展的独立预测因素，HBsAg定量低水平可改善患者预后。满意的治疗终点为停药后持久病毒学应答(SVR)、HBeAg血清学转换和生物化学应答，这一终点也可改善疾病进展。而对于无法实现HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者以及无法实现停药后SVR的HBeAg阴性患者，则只能通过长期治疗争取SVR(PCR检测HBVDNA低于检测限)来改善预后。

目前，慢性乙型肝炎的治疗策略是长期治疗抑制病毒复制，或通过有限疗程，增强机体免疫反应，提高患者清除病毒的能力。干扰素具有直接抗病毒和免疫调节的双重作用机制，因此可实现停药后SVR和HBeAg血清学转换，并可提高HBsAg清除的概率。

干扰素的基础研究和临床应用已有50余年的历史。研究证实，干扰素治疗慢性乙型肝炎在相对有限的疗程内，患者的HBeAg血清学转换率较高，停药后应答持久，复发率较低。近年来的聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的研究改变了以往普通干扰素研究中的不足，证实聚乙二醇干扰素治疗能实现较高的停药后持久应答。Cooksley等开展的国际多中心研究结果显示，聚乙二醇干扰素Q一2a治疗HBeAg阳性患者比普通干扰素疗效更好，前者的联合应答率(HBeAg血清学转换，HBVDNA抑制且ALT复常)是后者的2倍(24％比12％，P=0．)。

越来越多的大规模临床研究证实聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。Jassen等[90在欧洲开展的研究中，侧HBV基因A型和D型为主的HBeAg阳性患者接受聚乙二醇干扰素＆一2b治疗52周，结束治疗后6个月的HBeAg血清学转换率为29％。Lau等开展的以亚洲人为主的研究中，例HBeAg阳性患者接受聚乙二醇干扰素a一2a治疗48周，治疗结束后1年HBeAg血清学转换率为42％。Liaw等在以亚裔患者为主的人群中开展的国际多中心NEPTUNE研究中，例HBeAg阳性患者接受聚乙二醇干扰素旺一2a治疗48周，停药后6个月HBeAR血清学转换率为36％，其中基线ALT5×正常值上限(ULN)的患者，HBeAg血清学转换率高达61％。Marcellin等u纠的研究显示，HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者接受聚乙二醇干扰素a一2a治疗48周，停药后持久应答率持续增加，停药后1年HBVDNA≤IU／mL的患者比例为31％，其中88％的患者在停药后5午维持该应答，停药后1年HBsAg清除率为5％。停药后第5年增至12％。

干扰素治疗HBV基因B型和C型的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者应答更好。Bonion等对聚乙二醇干扰素Q一2a治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎Ⅲ期临床研究的亚洲患者的亚组分析显示，不同基因型患者对聚乙二醇干扰素a一2a的应答有差异：治疗结束后24周HBVDNA0拷贝／mL且ALT复常率在基因B型和C型患者中分别为44％和49％，在基因A型和D型患者中分别为27％和16％。对聚乙二醇干扰素d一2a治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎Ⅲ期临床研究的中国亚组分析显示，76例以基因B型和C型为主的中国HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，接受聚乙二醇干扰素a-2a治疗48周，停药后24周HBVDNAIU／mI。的比例为48．7％，高于Ⅲ期临床研究总体人群的40％。

年EASL慢性乙型肝炎指南[31指出：HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换的最佳选择是接受聚乙二醇干扰素治疗；HBeAg阴性患者通过有限疗程实现停药后持久应答可能的唯一选择是接受聚乙二醇干扰素治疗。

建议1：对有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者，应首先考虑追求更高的治疗目标，即停药后SVR和HBeAg血清学转换，优先推荐选择停药后持久应答率较高的聚乙二醇干扰素治疗。如HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换且HBsAg水平持续下降，或HBeAg阴性患者实现HBVDNA持续抑制且HBsAg水平持续下降，则可考虑延长治疗实现HBsAg清除或血清学转换。

二干扰素治疗慢性乙型肝炎的RGT策略及原则

RGT是当前备受







































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