选自：中华妇产科杂志年3月第55卷第3期
作者：郭雪冬白晓霞杨小福
浙江大学医院产科
通信作者：白晓霞，Email：baixiaoxia
zju.edu.cn摘要
自身免疫性肝炎（AIH）的发生率极低，妊娠合并AIH临床罕见。妊娠前诊断的AIH孕妇，通过妊娠期严密监测及规范治疗，可维持病情稳定甚至病情缓解；但妊娠期首次发病的AIH孕妇，由于鉴别诊断困难，易延误治疗导致疾病加重，出现严重的不良母儿结局的风险升高，及时、正确地诊断及治疗可明显改善母儿预后。本例妊娠合并AIH孕妇于年在浙江大学医院收治，其妊娠中期出现了明显的肝功能损害，伴黄疸，但无皮肤瘙痒、无明显消化道症状，实验室检查发现循环自身抗体阳性，考虑妊娠合并AIH，予降胆酸、保护肝功能治疗效果欠佳，采用激素治疗效果良好，行剖宫产术分娩一男婴。出院后随访至今，孕妇病情持续缓解，幼儿发育未见异常。
孕妇28岁，孕1产0，因“停经26周+5，发现肝功能异常且进行性加重4个月”于年3月14日收入浙江大学医院。孕妇于妊娠12周+5于外院发现肝功能异常，丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）水平分别为62、74U/L，孕妇无特殊不适，未正规处理；妊娠24周+5复查ALT水平为U/L，AST水平为U/L，总胆汁酸（TBA）水平为32.0μmol/L，甘胆酸（CG）水平为mg/L，外院考虑为“妊娠期肝内胆汁淤积症”，予保护肝功能、降胆酸水平治疗后，于妊娠26周+5复查ALT、AST、TBA及CG子平均较前升高，且出现黄疸，因病情加重转入本院。入院查体：生命体征平稳，巩膜、躯干、四肢皮肤黄染，双侧手掌可见肝掌，左前胸部1枚蜘蛛痣，心肺及肝脾未及异常；宫高24cm，腹围83cm，胎心率为次/min，估计胎儿体重g。实验室检查ALT水平为U/L，AST水平为U/L，血清总胆红素水平为96.6μmol/L，结合胆红素（CB）水平为75.6μmol/L，TBA水平为μmol/L，碱性磷酸酶（ALP）水平为U/L；凝血酶原时间为14.4s，活化部分凝血活酶时间为43.9s，纤维蛋白原水平为12.33mg/L；血清甲、乙、丙及戊型肝炎病毒标志物均为阴性，腹部超声检查未见明显异常。入院诊断：肝功能异常，胆汁淤积症，妊娠26周+6单活胎。请肝病科会诊建议检查孕妇血清免疫球蛋白及自身抗体，并予地塞米松6mg/次，每12h予1次，共4次促胎肺成熟。妊娠27周+2周查IgG水平为21.87g/L（正常范围为8~18g/L），IgA水平为4.64g/L（正常范围为0.9~4.5g/L），IgM水平为0.52g/L（正常范围为0.6~2.8g/L），抗平滑肌抗体（anti?smoothmuscleantibody，ASMA）1∶80，抗β2糖蛋白1抗体U/L（正常范围为0~U/L）。根据美国肝病研究协会（AmericanAssociationoftheStudyofLiverDiseases，AASLD）年发布指南，患者系年轻女性，黄疸明显，不伴明显消化道症状，肝酶、IgG及自身抗体水平均升高，血清肝炎病毒标志物均阴性，否认饮酒嗜好，否认使用肝脏毒性药物，考虑孕妇为妊娠合并自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）。除保护肝功能、降胆酸水平治疗外，加用甲泼尼龙（其他名称：甲强龙）40mg/d治疗5d后病情明显好转；调整甲强龙20~30mg/d治疗满2周，妊娠29周复查ALT水平为U/L，AST水平为87U/L，STB水平为99μmol/L，CB水平为75.5μmol/L。
治疗期间孕妇无不适主诉，检测胎儿情况未发现异常。多学科会诊考虑，甲强龙治疗2周，但考虑长期大剂量激素使用及病情进展对母儿的风险较大，建议终止妊娠。孕妇于年3月30日行剖宫产术分娩一男婴，出生体重为g，1分钟、5分钟Apgar评分均为10分，术中见羊水呈金黄色。分娩后，予孕妇甲强龙60mg/d，使用后2d；改为40mg/d，使用3d；年4月5日复查肝功能明显好转后出院，出院后继续口服甲强龙12mg/d，使用10d；后调整甲强龙6mg/d，使用31d；于年5月15日复查ALT水平为36U/L，AST水平为18U/L，STB水平为13μmol/L，CB水平为7μmol/L，TBA水平为5μmol/L，遂停药。停药后开始母乳喂养，电话随访至今，孕妇无黄疸、无皮肤瘙痒，无消化道及全身症状，婴儿发育未见异常。
讨论
AIH是1种罕见的疾病，全球均有发生，女性的发生率高于男性（1∶3.6），全球的发生率为1.37例/（10万·年），患病率为17.44例（/10万·年）；亚洲的发生率为1.31例（/10万·年），与欧洲［1.37例（/10万·年）］及美洲［1.00（/10万·年）］相似，但患病率［12.99例（/10万·年）］较欧洲［19.44例（/10万·年）］及美洲［22.80例（/10万·年）］更低［1?2］。此外，芬兰的1项大型研究表明，在女性中AIH的发生率随年龄的增加而上升［3］。大多数研究表明，AIH在1个国家内或不同国家的不同民族之间，具有不同的患病率、临床表现及结局，这些差异可能与遗传因素、环境因素、生活方式及诊治能力相关［4］。
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AIH是1种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，其特征为出现循环自身抗体（非器官和肝脏特异性）和血清球蛋白水平升高，肝脏组织学检查以门静脉大量浆细胞浸润为特点，常共存有肝外自身免疫性疾病，若不及时接受治疗，可导致肝硬化、肝功能衰竭甚至死亡。较年轻的AIH患者病情多严重，糖皮质激素难以控制，可能需高剂量联合治疗，进展为肝硬化者可能需肝移植；年长患者的病情趋于缓和，易使用免疫抑制剂控制病情。
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AASLD发布的指南［5］建议AIH的诊断标准为，（1）存在临床表现及特征性实验室和组织学检查，并排除其他类型的慢性肝病（慢性病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝病、Wilson病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、IgG4相关性胆管炎等）。（2）对于无临床表现或临床表现不典型的AIH患者，行肝脏穿刺术活检后根据国际AIH小组修订的简化评分系统评分［6］，若总分达6分拟诊为AIH，若总分超过6分确诊为AIH。本例孕妇未行肝脏穿刺术活检，除外肝组织学检查的分数，总分已达6分。（3）常规自身抗体（抗核抗体、肝肾微粒体抗体、抗线粒体抗体）阴性患者，应检测其他自身抗体（至少包括抗可溶性肝抗原、肝胰抗原抗体及非典型核周型抗中性粒细胞胞质抗体），以进行鉴别。
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对妊娠期原因不明的肝功能异常孕妇均应考虑存在AIH的可能。妊娠合并AIH的临床特点为：妊娠中、晚期出现明显黄疸伴肝功能受损（AST水平升高为主），但无皮肤瘙痒，可伴肝外表现，一般状况好，无明显消化道症状；分娩后黄疸、肝功能恢复较慢，用激素治疗效果良好。本例孕妇的临床表现、实验室检查、对激素治疗反应及分娩后恢复情况符合AIH的诊断标准。AIH治疗的目标是获得生物化学缓解（肝功能、IgG和球蛋白水平均恢复正常）和肝组织学病变缓解，防止疾病进展。本例孕妇于产前治疗后病情缓解欠佳，分娩后继续治疗，各项实验室检查指标均恢复正常。
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研究显示，AIH孕妇中有7%~21%在妊娠期、11%~86%在分娩后，其AIH活动度加重［7］。Westbrook等［7］对53例AIH孕妇的81次妊娠过程进行分析，发现有26次妊娠过程中疾病的活动度加重，其中6次发生于妊娠期，20次发生于分娩后。关于妊娠期AIH病情加重的定义，不同文献存在一定差异。Schramm等［8］将病情加重的定义为，血清AST水平升高至正常值上限的2倍或AST水平升高未达到上述标准，但伴有血清免疫球蛋白水平升高。妊娠期AIH病情加重，与妊娠前AIH控制较差或妊娠期未治疗有关，病情加重将会导致肝功能失代偿，甚至出现孕妇或胎儿死亡。妊娠期AIH能够得到缓解，可能与以下因素有关：孕妇在耐受胎儿表达的父系抗原过程中，形成妊娠期免疫耐受状态，导致疾病活动暂时改善；妊娠期皮质醇、雌激素、孕酮水平的变化能够抑制特定的免疫活动，增强免疫耐受，使妊娠期间病情维持稳定甚至缓解，但分娩后复发。
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对于AIH孕妇，首选激素治疗［5］，治疗剂量参考未妊娠时，泼尼松50~60mg/d（甲强龙40mg/d），每3天减量1/3，持续治疗保持病情缓解并小剂量维持；若病情进展快，对危重孕妇可考虑继续联合免疫抑制剂治疗，泼尼松25~30mg/d（甲强龙20mg/d）+硫唑嘌呤（50mg/d），维持治疗至症状消失、肝功能正常和肝组织学上没有活动性肝炎的证据（肝脏组织正常，或有少量炎症但没有界面性肝炎）。分娩后，AIH有疾病复燃或加重趋势，分娩后需加大糖皮质激素用量，以防止复发或反跳。本例孕妇予激素治疗后病情无明显缓解，综合分析母儿情况后终止妊娠，分娩后加大激素剂量，病情明显缓解，维持治疗至症状消失及肝功能正常。
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本例孕妇的诊治过程提示，临床医师对于妊娠期出现转氨酶、胆汁酸及胆红素水平升高的孕妇，在常规治疗效果差的情况下，应考虑妊娠合并AIH可能，并结合孕妇的自身免疫抗体及血清免疫球蛋白水平，甚至可行肝脏穿刺术活检明确诊断。对妊娠合并AIH的孕妇给予激素治疗、治疗的时间、是否联合免疫抑制剂治疗及终止妊娠的时机，应根据治疗效果、疾病严重程度及母儿情况综合分析，予个体化分层管理，以期改善母儿结局。
参考文献：略
本文编辑：江琪琪
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