非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床研发进展

非酒精性脂肪性肝炎

治疗药物临床研发进展

陈颖,鲁爽,王涛

(国家食品药品监督管理总局药品审评中心,北京)

非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis,NASH)是非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)疾病谱中的进展形式,是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,可进展至肝硬化和肝细胞癌?此外,NAFLD还与心血管疾病风险增加显著相关?NAFLD近年来发病率明显升高,西方国家患病率为20%~40%,亚洲国家患病率为12%~30%,其中NASH占10%~20%?我国目前缺乏系统的NAFLD/NASH流行病学调查,有报道中国的上海?广州?成都?香港地区成人NAFLD患病率为6.3%~27%,中位数在15%左右?尽管存在地区和种族差异,NAFLD已成为日渐严重的全球性公共健康问题?

NASH病因复杂,确切的发病机制尚未阐明,考虑与生活方式和基因相关,患者异质化明显,目前尚无确证的特异性治疗方法?NASH的治疗目的在于减少发展至肝硬化或肝细胞癌的风险,减少心血管并发症风险,降低死亡率?首要治疗措施为改变生活方式(饮食及运动干预等),在此基础上部分国外指南推荐经验性使用胰岛素增敏剂?他汀类药物以及抗炎和抗纤维化药物,如维生素E?己酮可可碱等,然而支持数据有限,且存在一定的争议?

随着对NASH全球疾病负担的日益重视,以及对其病理基础及相关信号通路研究的不断深入,不同靶点的NASH治疗药物已成为当前研发热点之一,分别针对NASH的不同发病机制如肝脏代谢?炎症?氧化应激?纤维化等?尽管已有一些药物进入Ⅲ期临床试验,如Intercept公司的法尼酯X受体(farnesoidxreceptor,FXR)激动剂奥贝胆酸和Genfit公司的过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR)α/δ双激动剂elafibranor,但目前国内外药品管理机构尚未批准任何药物用于治疗NASH,存在未满足的临床需求?

本文简要概述了国外NASH疾病领域在研新药及其靶点,以期为国内临床开发提供参考?

01

FXR激动剂:奥贝胆酸

FXR是在肝脏和肠道中表达的一种由胆汁酸激活的核受体,是调控胆汁酸?炎症?纤维化和代谢通路的关键因子?靶向该信号通路的在研药物主要包括奥贝胆酸?GS-?LMB-等?

奥贝胆酸(ocalivaTM,obeticholicacid,OCA,代号DSP,INT-)是由Intercept公司开发的一种FXR激动剂?已于年获得FDA加速批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycholangitis,PBC),与熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid,UDCA)联合用于对UDCA应答不充分的患者,或者单独用于不能耐受UDCA的患者,不良反应包括皮肤瘙痒?血脂异常以及肝脏相关等?正在开展针对NASH的临床试验?

奥贝胆酸拟开发用于治疗伴有肝纤维化的NASH患者,获得了FDA突破性疗法认定,目前已在国外完成2项Ⅱ期临床试验,正在进行一项Ⅲ期临床试验?年在美国完成的NASHⅡb期临床FLINT研究采用多中心?随机?双盲?安慰剂平行对照设计,共纳入例经组织学证实的NASH患者,主要终点是72周时肝组织学终点即非酒精性脂肪性肝病疾病活动度评分(NAFLDactivityscore,NAS)改善,定义为NAS评分减少至少2分且无纤维化加重,结果奥贝胆酸(剂量25mg)与安慰剂相比有显著差异(45%vs21%;风险比2.2;95%CI1.4~3.3;P=0.),初步表明奥贝胆酸治疗可使NASH患者获得肝组织学改善,但需要特别







































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