一、什么是改良型新药？
年中国化学药品注册分类发生重大的改革，“旧6类”变成如今更科学、合理的“新5类”。（年3月4日，CFDA总局发布《化学药品注册分类改革工作方案》的公告（年第51号））
在新注册分类中，国家正式将“改良型新药”定义为化学药品新注册分类的“2类”：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。
年国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》（Hatch-WaxmanAmendment），修订后的《联邦食品、药品和化妆品法案》部分为新药申请提供了三条路径：
(b)(1)：申请包含完整安全性和有效性研究报告
(b)(2)：申请包含完整安全性和有效性研究报告，但至少有部分信息来源于非申请者开展或申请者无权引用的研究。
(j)：申请包含信息证明拟申报药物与参比制剂有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。
(b)(1)和(b)(2)被称为新药申请（NDA），而(j)则被称为简略新药申请（ANDA）。(b)(2)申报包括新适应症、新组合、新处方、新剂型等，类似于国内化学注册新分类的改良型新药。
据汤森路透报道，改良型新药目前已经成为全球新药研发的趋势。以美国为例，从年到年FDA批准的新药类别及数量来看，在年前后发生了明显的变化。年之前，(b)(1)占主导，年之后，(b)(2)逐渐呈上升趋势，并逐渐赶超(b)(1)，年(b)(2)以46:37的比例超过(b)(1)。
二、分析范围及说明
本文下面仅分析获得FDA批准的3类（Type3-Newdosageform，新剂型）、5类（Type5-Newformulationorotherdifferences，新配方）新药（以下统称为“新剂型（配方）”）；其他类型的(b)(2)不作分析。
从年到年，FDA批准的3类和5类产品数量基本保持在50个左右，近年来有逐渐增加的趋势，但总体增加趋势还是很缓慢的。
三、年FDA批准的新剂型（配方）产品
年FDA一共批准了53款新剂型（配方）产品，涉及口服，注射，外用，植入，吸入，舌下等6个相关的给药途径。很显然，口服和注射给药途径所批准的产品数量最多，分别为25个、16个，这也说明改剂型还是以口服或注射给药途径为主。
在口服给药的25款产品中，有12个片剂产品，8个口服液产品。口服液能提高老人、儿童和吞服困难病患的服药顺从性，这也是改剂型常常考虑的一个剂型。
年，FDA一共批准了13款缓控释制剂产品，其中口服缓控缓11个，注射缓控释1个，宫内缓释系统1个。与往年一样，被批准的注射缓控释产品很少，注射缓控释产品的开发难度非常较大，要面对的挑战很多，如辅料选择、规模化生产等问题（《注射缓、控释制剂产品开发所面对的几大挑战》）。
四、年FDA批准的缓控释制剂产品简介
年，FDA一共批准了13款缓控释制剂产品，见下表：
1.SUSTOL（格拉司琼，granisetron）缓释注射液
SUSTOL是一种5-羟色胺-3（5-HT3）受体拮抗剂，与其他止吐药物联合用于预防成人化疗后产生的急性和迟发性恶心呕吐。
生物技术公司HeronTherapeutics公司专注于通过发展一流药品，解决重大的医疗需求来改善患者的生活质量。其开发的SUSTOL是5-HT3受体拮抗剂的注射缓释剂，利用了Biochronomer聚合物为基础的药物递送技术，可保持格拉司琼在体内疗效水平达5天以上，预防急性化疗引起的恶心和呕吐的不良反应。
2.Kyleena长效宫内节育器（拜耳）
Kyleena是一款新型长效宫内节育器，这是一种新的低剂量左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）。LNG-IUS是最有效的长效避孕方法之一，可随时取出，在取出后女性可快速恢复正常生育能力。
Kyleena是一个小型、柔性、塑料材质的T形设备，含有19.5mg的合成激素左炔诺孕酮。Kyleena尺寸为28毫米x30毫米，置管直径为3.8毫米。Kyleena一旦放置于子宫内后，能够持续释放低剂量的左炔诺孕酮，可提供长达5年的避孕效果。
3.Rayaldee
Calcifediol是一种经配制而成的含有30μg药物的缓释胶囊激素原。可升高血清总25-羟维生素D水平，降低甲状旁腺激素（PTH）水平。CKD5期或透析治疗的终末期肾病患者不适宜使用。
Calcifediol(Rayaldee)已获FDA批准用于治疗慢性肾脏病(CKD)3-4期维生素D缺乏（血清总25-羟维生素D水平30ng/mL）相关的成人继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT），是首个获得FDA批准用于该指证的药物。
4.XtampzaER
XtampzaER是一个抗滥用、缓释羟考酮口服制剂。Collegium采用了其专有的DETERx?抗滥用技术平台开发XtampzaER，有效解决了常用使用方法造成的滥用问题，并设计通过维持其药物释放，控制疼痛。Xtampza胶囊可以移除囊壳，撒在食物中，直接口服或者通过喂养管给药，且不影响其药物释放度、安全性及抗滥用特征。
美国FDA批准XtampzaER（oxycodone,羟考酮）延长释放(ER)胶囊CII，每天两次、羟考酮药物治疗严重到需要日常的、全天候的、长期阿片类药物治疗疼痛，替代治疗不能满足时使用。
5.TroxycaER
TroxycaER（盐酸羟考酮和盐酸纳曲酮缓释胶囊，CII），作为一种口服药物，用于需要日常全天候长期接受阿片类药物治疗的严重疼痛管理，以及用于其他替代方案不足以控制的严重疼痛管理。
TroxycaER具有防滥用药物设计，能够防止寻求快感的人通过压碎药物颗粒经由口腔或鼻内途径滥用。
TroxycaER缓释胶囊中包含的颗粒由盐酸羟考酮（一种阿片激动剂）和盐酸纳曲酮（一种阿片拮抗剂，其作用是消除羟考酮的作用）组成，其中纳曲酮处于隐藏状态。在直接口服药物时，羟考酮通过一种缓释的方式释放，而纳曲酮则保持隐藏状态，不减小羟考酮的作用；待羟考酮发挥完作用后，纳曲酮才被释放出来。这款产品旨在阻止成瘾的人压碎药物释放出羟考酮以寻求快感。当药物颗粒被压碎时，纳曲酮会与羟考酮一同被释放出来，从而消除羟考酮的作用，防止滥用。
6.BELVIQXR
BELVIQXR?是缓释配方，每日一次，用于长期体重管理。与每日两次的BELVIQ?片剂相比，提高了使用的便利性。此次获批是基于确认了每日一次的BELVIQXR?20mg和每日两次的BELVIQ?10mg片剂的生物等效性的临床实验数据。BELVIQXR?的通用名为盐酸氯卡色林，在美国的商品名为BELVIQ?，是每日一次的配方。
7.VIEKIRAXR
VIEKIRAXR是艾伯维（AbbVie）首个丙肝一日一次的缓释剂新药。VIEKIRAXR是每日一次的缓释制剂，与先前获批产品VIEKIRAPAK一样，有效成分是dasabuvir、ombitasvir、paritaprevir和ritonavir，用于治疗基因1型的慢性丙型肝炎病毒成人感染者。他们包括伴有代偿性肝硬化的患者，但不包括那些晚期肝硬化伴有失代偿性肝硬化的丙肝患者。
8.XELJANZXR
XELJANZXR(tofacitinibcitrate，枸橼酸托法替尼)用于治疗类风湿关节炎(RA)。该药采用日服一次11mg片剂经过缓释治疗中度至重度类风湿关节炎(RA)，且前提是甲氨蝶呤(MTX)已对这些患者不起作用，或产生不耐受性。在年11月6日，该药的5mg片剂，每日两次，治疗RA获得批准。
XELJANZXR是第一个也唯一一个每日一次的口服治疗RA药，称为Janus激酶(JAK)抑制剂。
9.BONJESTA
Bonjesta缓释片是Duchesnay公司开发的一种琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的固定剂量组合，用于治疗对保守疗法无反应的女性妊娠相关的恶心和呕吐。
每个缓释片剂含有20mg琥珀酸多西拉敏（一种抗组胺药）和20mg盐酸吡哆醇（一种维生素B）。Bonjesta为缓释片剂，每瓶片。片剂应该在空腹时服用,因为食物可能延迟药效的发挥。
10.SynjardyXR
SynjardyXR（empagliflozin/盐酸二甲双胍缓释片）是由empagliflozin（恩格列净）和盐酸二甲双胍组成的复方单片，具有2种独特的降血糖机制。由勃林格殷格翰-礼来双方合作开发，用于2型糖尿病（T2D）成人患者的治疗，该药每日口服一次，适用于结合饮食和运动改善2型糖尿病（T2D）成人患者的血糖控制。
SynjardyXR的获批，是基于多个临床试验的强劲数据，这些试验调查了empagliflozin与二甲双胍单独用药或与其他降糖药（吡格列酮、磺脲类、DPP-4抑制剂、胰岛素）联合用药的疗效和安全性。
11.DexilantSoluTab
DexilantSoluTab是一种缓释口腔崩解片，这是一款能在口中溶解能被吸收的dexlansoprazole新剂型。DexilantSoluTab是用于成年治疗胃灼热伴有症状的非糜烂性胃食管反流病（GERD）和维护治愈糜烂性食管炎（EE）和胃灼热的质子泵抑制剂（PPI）。DexilantSoluTab是双延迟的释放（DDR）技术的PPI药物，在治疗过程中提供两个独立的释放系统。
12.ADZENYSXR-ODT
ADZENYSXR-ODT是一种基于安非他命的缓释型口服崩解片（XR-ODT）用于治疗年龄大于或等于6岁的注意缺陷多动障碍（ADHD，简称多动症）患者，清晨服用，每日一次。6种剂量规格：3.1mg、6.3、9.4mg、12.5mg、15.7mg和18.8mg。
NeosTherapeutics公司在声明中称，AdzenysXR-ODT是首个也是唯一的治疗ADHD的缓释型口服崩解片。缓释型口服崩解片的新特征令AdzenysXR-ODT对儿童（6岁或以上）和成年患者都很有吸引力。
五、小结
FDA发布的年度药物审评报告显示，截至12月9日，FDA共批准19个新药，12个NDA，7个BLA，化学小分子新药数量锐减。
在中国医药“十三五”规划中，国家提出将大力发展高端制剂，其中将重点发展脂质体、脂微球、纳米制剂等新型注射给药系统，口服速释、缓控释、多颗粒系统等口服调释给药系统，经皮和粘膜给药系统，儿童等特殊人群适用剂型等。
改良型新药，在新注册法规要求下不再像以往一样简单的改剂型、改规格等，而是需要证明其具有明显的临床优势。对企业来说，既是机遇，也是挑战。认清企业自身优势，在一个技术领域深耕细作，或许会在改良型新药这条路上走得更远。
附表：年FDA批准的新剂型（配方）产品目录
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