从免疫学角度论乙型肝炎治疗药物的选择

　

　　HBV感染并不直接损伤肝细胞，HBV感染后所引发的宿主免疫系统对病毒的清除是导致疾病进展的关键因素。这种免疫反应主要通过细胞因子介导，因此乙型肝炎的结局取决于宿主免疫应答的强弱，而对于HBeAg阳性患者的结局与免疫应答尤为相关。

　　HBeAg并非HBV病毒组装和复制的必需品，但在体内持续感染中发挥巨大作用。最近的研究表明，HBeAg下调机体对HBV的初始免疫应答，并导致T细胞免疫耐受。在慢性乙型肝炎（CHB）患者中，HBeAg的血清学转换意味着临床好转，肝病进入静止期，肝纤维化减轻，肝硬化、肝细胞肝癌的发生率降低。HBeAg血清学转换，不管是自发的，还是通过治疗实现的，通常预示着更可能实现HBsAg血清学转换，从而达到肝病长久、较彻底的临床好转。

　　因此，在治疗HBeAg阳性的CHB患者时，实现HBeAg血清学转换、HBVDNA降至不可测水平是个重要的目标。我们选择药物时应该选择高HBeAg血清学转换药物，同时具有免疫调节作用的药物。

　　替比夫定具有较高的HBeAg血清学转换率

　　替比夫定上市以来，一个特别的现象吸引了众多肝病医生的兴趣：替比夫定治疗CHB患者可获得较高的HBeAg血清学转换率。替比夫定治疗中国CHB患者的注册试验结果表明，HBeAg阳性CHB患者替比夫定治疗1年的HBeAg血清学转换率达25%，在所有核苷（酸）类似物1年中国注册试验的HBeAg血清学转换率（拉米夫定18%、阿德福韦酯8%、恩替卡韦15%）中最高。对于长期的HBeAg血清学应答情况，替比夫定延长研究（研究）显示，替比夫定治疗4年HBeAg血清学转换率分别可达到54%；与之相比，恩替卡韦研究结果显示，恩替卡韦治疗中国患者1年、2年、3年所获得的HBeAg血清学转换率分别为15%、21%、27%；而替诺福韦酯研究数据显示，替诺福韦酯治疗亚洲患者4年的血清学转换率仅为26%。由此可见，无论是短期治疗，还是长期治疗，与其他核苷（酸）类似物相比，替比夫定均可获得较高的HBeAg血清学转换率。

　　多项研究显示替比夫定可能具有免疫调节作用

　　为了探索替比夫定高血清学转换现象背后的作用机制，国内多名专家进行了替比夫定在免疫调节方面的临床研究。华中科技大学同济医学院宁琴教授体外研究报告显示，替比夫定可促进MHV-3诱导的巨噬细胞产生TNF-α，而对照组拉米夫定并无此现象。重庆医院张大志等研究中发现，患者口服替比夫定治疗24周后，iNKT细胞频率升高，iNKT细胞生成IFN-γ显著上调，与此同时PD-1的表达降至健康人水平。这提示iNKT细胞在HBV感染的慢性化过程中起着重要作用，替比夫定治疗后，iNKT细胞水平回升，促进生成IFN-γ，至少部分恢复了损伤的宿主免疫应答。医院姜艳芳等报道的另一项研究发现，CHB患者外周血中CD3-CD56+NK数目少于健康人，但外周血CD3+CD4+T细胞、Tregs、CD4/CD8比例较健康对照组高。54例CHB患者接受替比夫定治疗48周后，外周血CD3-CD56+NK细胞以及2B4+表达的NK细胞较治疗前明显增多。由此推断替比夫定可能通过调节CHB患者外周血中2B4+CD56+NK等细胞因子的浓度，促进NK细胞对靶细胞的识别，从而起到免疫调节的作用。IL-37是一种新的抗炎细胞因子，在感染时通过限制免疫和炎症反应防止组织损伤中起着重要的作用，姜艳芳等发现其在高病毒载量HBeAg阳性患者中高表达，服用替比夫定治疗48周并获得HBeAg血清学转换的患者IL-37水平明显下降。

　　众多研究显示，替比夫定对CHB患者外周血中多种免疫因子具有影响，由此推断替比夫定可能具有免疫调节作用，这可能可以解释该药物的高HBeAg血清学转换率。综合比较几种抗HBV药物的HBVDNA抑制作用和HBeAg血清学转换率，替比夫定治疗同时达到基本终点和满意终点的几率最高，是期望实现新版APASL乙型肝炎指南停药标准的最佳选择。

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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