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文章来源：中华肝脏病杂志,,27(10):-
作者：杨东亮
摘要中国当前的慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者占全球的三分之一。对于中国庞大的HBV感染人群，制定可达到病毒学抑制并改善临床预后的治疗策略至关重要。研究显示，丙氨酸转氨酶（ALT）水平与肝病进展和肝脏并发症的发生率显著关联，而ALT水平亦是决定是否开始抗HBV治疗的一项重要指标。临床上通常只在ALT水平高于2倍正常值上限时，才考虑开始抗病毒治疗。然而，ALT水平正常或低水平升高并不代表肝组织无变化。数项研究提示，ALT水平正常或低水平升高与肝病进展显著关联。如果把ALT水平高水平升高作为抗HBV治疗适应证的必要条件之一，许多患者可能会被忽略而延误治疗。这提示或许应考虑将抗HBV治疗的关口前移。现主要探讨ALT水平对抗HBV治疗的指导意义以及ALT复常对慢性乙型肝炎患者病情进展与临床预后的价值，并比较不同抗HBV药物ALT复常率的差异，讨论目前乙型肝炎抗病毒治疗适应证的局限性，为完善乙型肝炎抗病毒治疗指征提供参考。中国属于乙型肝炎中流行地区，有万慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者，占全球的三分之一。这其中有万的慢性乙型肝炎（CHB）患者需要治疗，万因严重肝脏疾病和癌症发病风险需要紧急治疗[1]。因此，对于中国庞大的CHB患者人群，如何达到病毒学抑制并改善临床预后至关重要。而丙氨酸转氨酶（ALT）水平与肝病进展和肝脏并发症的发生率相关，是乙型肝炎抗病毒治疗和判断预后的一项重要指标[2]。本文旨在阐述ALT水平对乙型肝炎抗病毒治疗的指导意义以及ALT复常对慢性乙型肝炎（CHB）患者病情进展与临床预后的价值，并比较不同乙型肝炎抗病毒药物ALT复常率的差异，讨论目前乙型肝炎抗病毒治疗适应证的局限性，为完善乙型肝炎抗病毒治疗指征提供参考。一、ALT水平对乙型肝炎抗病毒治疗的指导意义ALT存在于肝细胞质内，细胞内的浓度高于血清中约倍[2]。当肝细胞由于炎症、坏死、中毒等原因受损时，ALT便会释放到血液中，使血清ALT水平升高[2]。因此，ALT水平被视为肝脏损伤的敏感标志物[2]。一项中国台湾的大型队列研究REVEAL显示ALT持续处于高水平是肝细胞癌（HCC）最重要的预测因子之一[3]。
然而国际上用于指导乙型肝炎抗病毒治疗的ALT水平正常值上限（ULN）有所不同（表1）[4,5,6,7,8]，中国指南中虽未具体表明ALT水平正常上限的数值，但中国的临床实践中通常以欧洲肝脏研究学会（EASL）和亚太肝脏研究学会（APASL）发布的指南为标准。
排除其他引起ALT水平升高的原因如脂肪肝、肝毒性药物的使用等等之后，ALT水平是除HBVDNA水平以外决定是否开始乙型肝炎抗病毒治疗的重要考量因素之一[4,7,8,9]。无论是在美国[美国肝脏研究学会（AASLD）]、欧洲（EASL）、或亚太（APASL）肝病学会发表的乙型肝炎指南还是我国于年发表的乙型肝炎防治指南中，是否开始乙型肝炎抗病毒治疗均取决于三个主要因素：HBVDNA载量、ALT水平和肝脏炎症或肝纤维化程度（表2）[4,7,8,9]。
对于HBVDNA载量≥IU/ml（HBeAg阳性）或≥IU/ml（HBeAg阴性）的患者，如ALT水平≥2ULN，AASLD指南建议无论肝纤维化程度都应立即开始乙型肝炎抗病毒治疗[4]；EASL指南中建议相同，但HBeAg阴性患者的HBVDNA载量阈值较高，为IU/ml[7]。而APASL及中国指南则表示，如没有肝失代偿的风险，可再观察3个月，若ALT水平和HBVDNA载量无下降趋势，则患者应开始乙型肝炎抗病毒治疗[8,9]。如ALT水平2×ULN（即ALT水平轻微上升，介于（1～2）×ULN之间或正常），各个指南的抗病毒治疗指征略有不同，但大体一致。即如此类患者同时伴有中重度肝脏炎症或纤维化，则建议接受乙型肝炎抗病毒治疗[4,7,8,9]。各指南对HBeAg阳性和阴性患者的HBVDNA阈值建议分别为≥IU/ml和≥IU/ml，仅EASL指南对HBeAg阳性患者的HBVDNA载量阈值较低（IU/ml）[7]。
中重度肝脏炎症和纤维化的定义在APASL指南中较为详细，中重度肝脏炎症为肝组织活动评分Ishak3/18或METAVIR为A2或A3，而重度肝组织纤维化则为METAVIR纤维化分期≥F2、Ishak纤维化分期≥3、Fibroscan肝硬度≥8kPa或天冬氨酸转氨酶（AST）与血小板比值指数（APRI）≥1.5[8]。值得注意的是AASLD指南提出，即使未达到中重度肝脏炎症或纤维化，若ALT水平持续半年反复异常，也应开始抗病毒治疗[4]。另外，对于肝硬化患者，中国指南和EASL指南均指出，无论ALT水平和HBVDNA载量均应接受抗病毒治疗[7,9]。
短期内，乙型肝炎抗病毒治疗的目标是大幅度降低HBVDNA载量并抑制其复制，促使ALT水平复常，防止急性肝失代偿，以及在HBeAg阳性乙型肝炎患者中达到HBeAg血清学清除[4,7,8,9]。
二、ALT复常在减缓病情进展与改善临床预后中的价值CHB的长期治疗目标是持续抑制或消除HBV，达到HBsAg血清清除，防止或延缓肝硬化和HCC等并发症，从而改善生活质量和延长生存时间[4,7,8,9]，而以下各项研究显示ALT的复常和保持正常水平均有助于实现这些长期目标。
早期抗病毒治疗中（12个月内）达到ALT复常，可降低肝脏事件（如HCC）发生风险。一项在中国香港进行的前瞻性纵向研究显示，在治疗第12个月达到ALT复常的患者中，任何肝脏事件的6年累计发生率显著低于未达ALT复常的患者[3.51%（95%CI：3.06%,4.02%）和5.70%（95%CI：5.15%，6.32%）]，且发生肝脏事件的风险显著较低（P0.）[10]。进一步分析显示，ALT水平越靠近正常值，HCC的6年累计发生率和风险越低[11]；在ALT复常的患者中，6年HCC累计发生率为2.7%[95%CI：2.3%,3.2%]，而ALT水平介于（1～2）×ULN之间的患者和ALT水平2ULN的患者中，6年HCC累计发生率则分别增加至4.6%（95%CI：4.1%～5.2%）和6.0%（95%CI：4.7～7.7%]（P0.）[11]；同样，ALT水平介于（1～2）×ULN之间和ALT水平2×ULN的患者患有HCC的风险分别为ALT复常的患者的2.07倍(95%CI：1.67～2.56)和3.21倍（95%CI：2.32～4.44）[11]。另一项在韩国乙型肝炎感染伴有肝硬化的患者中进行的前瞻性研究也表明，越早获得ALT复常的患者HCC发生风险越低[12]。该研究中多因素分析显示，在抗病毒治疗第6个月即达到ALT复常的患者中，患有HCC的风险分别低于第12个月才达到ALT复常的患者和ALT持续异常患者2.倍（95%CI：1.～4.，P=0.）和2.倍（95%CI：1.～6.，P=0.）[12]。
持续保持ALT水平正常与肝脂肪变性程度、肝炎活动程度以及肝硬化逆转有显著关联[13]。一项随机对照研究显示，在开始抗病毒治疗后第5年达到ALT复常的患者中，肝脂肪变性的患病率显著低于未达到ALT复常的患者（肝脂肪量≥5%：29.0%对比61.9%，P0.；肝脂肪量≥34%：3.6%对比28.6%，P0.）[13]。该研究也显示，ALT复常的患者中，Knodell组织学活动指数平均下降幅度显著高于未达ALT复常患者（4.9对比4.1，P=0.）[13]。同样，ALT复常的患者发生肝硬化逆转的几率显著比未达ALT复常的患者高（80.8%对比47.4%，P=0.）；研究中，肝硬化逆转的定义是基线肝硬化/纤维化Ishak评分为5或以上，而在抗病毒治疗5年后下降到4或以下[13]。
此外，持续保持ALT水平正常的患者中，肝脏事件风险降低的效果可长期存在[14]，肝脏相关病死率和肝移植率亦相应较低[14,15,16]。一项在例中国香港HBeAg阳性CHB患者进行的前瞻性纵向研究显示，在HBeAg血清清除后持续保持ALT水平正常的患者中，20年HCC累计发生率（4.3%）显著低于随访期间少于10%的时间ALT水平正常（17.3%）和从未达到ALT水平正常的患者（37.2%）（P0.）；进一步的多因素分析显示，ALT水平突增或持续异常可使患上HCC的风险增加6.77倍（95%CI：1.98～23.20，P=0.）[14]。该研究也表明，HBeAg血清清除后20年随访期间ALT水平持续正常患者的肝脏相关病死率和肝移植率为4.2%，显著低于随访期间少于10%的时间ALT水平正常（7.1%）和从未达到ALT水平正常的患者（25.6%）（P0.）[14]。另一项韩国前瞻性纵向研究中的多因素分析同样表明，ALT水平与肝脏相关病死率，包括HCC的病死率，呈正相关[16]。当ALT水平范围为20IU/L、20～29IU/L、30～39IU/L、40～49IU/L、50～79IU/L和≥80IU/L，男性患者的肝脏相关病死率分别为0.14、0.17、0.24、0.57、0.63和0.85每人年，而女性患者中则分别为0.03、0.09、0.12、0.63、0.65和0.32每人年[16]。
ALT水平长期处于正常范围的患者亦有显著较高的HBsAg血清清除率[14]。在一项前瞻性纵向研究中，HBeAg血清清除20年后ALT水平持续正常者的HBsAg血清清除率为79.4%，而随访期间少于10%的时间ALT水平正常（0）和从未达到ALT水平正常（1.8%）的患者中HBsAg血清清除率则显著较低（P0.）[14]。在获得HBsAg血清清除的患者中，HBV复制和病毒蛋白表达已被深度抑制，可谓功能性治愈，是CHB治疗的理想终点[4,7,8,9]。
总体而言，ALT复常是预测CHB患者预后的因素之一[16]；监测ALT水平并保持ALT水平正常可减少肝脏相关的并发症和病死率，帮助达到乙型肝炎治疗的长期目标。
三、不同乙型肝炎抗病毒药物治疗的ALT复常率1．核苷（酸）类似物（NA）药物ALT复常率：数项在中国CHB患者中进行的研究表明，各个NA包括丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、恩替卡韦（ETV）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）和拉米夫定（LAM）的ALT复常率有所不同（表3）。由于各个研究使用的ALT水平ULN有所不同，跨研究比较ALT复常率数值较为困难。在国内的头对头对比研究中，TAF对比TDF的研究发现ALT复常率具统计学差异[6,17]。中国的/研究显示，在HBeAg阴性（65%对比48%）和阳性（70%对比53%）的患者中，TAF的ALT复常率（正常上限定义以AASLD为准）均高于TDF[18]。国际研究/（Clinicaltrials.gov研究号码：NCT40471和NCT40341）中的统计学分析进一步显示，在华裔族群占相当比例的患者人群中（研究-HBeAg阴性：/，37%；研究-HBeAg阳性：/，36%）[19]，TAF的ALT复常率（正常上限定义以AASLD为准）显著高于TDF（HBeAg阴性：50%对比40%，P=0.；HBeAg阳性：52%对比42%，P=0.）[6]。
在一项后续研究中，由TDF换用TAF的患者，ALT复常率显著升高（47%对比65%，P0.），并在治疗转换第48周达到与TAF治疗组相似的ALT复常率（65%对比66%，P=0.83）[17]；这提示由TDF或与TDFALT复常率相似的NA（比如ETV[20,21]）换用TAF，或可提高ALT复常率。
近期韩国学者比较了接受TDF和ETV治疗的CHB患者ALT复常率、HCC年发生率、全因死亡率或肝移植的差异[22,23]。对医院队列研究显示，接受TDF治疗的例CHB患者治疗1年后的ALT复常率显著高于0例接受ETV治疗的患者（44.3%对比38.7%，P=0.）；采用倾向医院队列中接受TDF和ETV治疗的各例患者治疗1年后的ALT复常率进行比较，TDF治疗组ALT复常率仍高于ETV治疗组（42.8%对比37.6%，P=0.05）[22,23]。而对超过两万四千人的全国性人群队列研究发现，接受TDF治疗的患者HCC年发生率显著低于接受ETV的患者（0.89每人年对比1.19每人年），且多因素分析显示，相比于ETV，TDF与较低的HCC发生率（HR=0.68，95%CI：0.59～0.77，P0.）显著相关，但是两组间全因死亡率或肝移植差异无统计学意义（HR=0.89，95%CI：0.73～1.07，P=0.22）[22,23]。
2．干扰素α治疗的ALT复常率：在中国HBeAg阳性CHB患者中进行的一项荟萃分析显示，48周聚乙二醇干扰素α单药治疗结束时和结束后第48周，ALT复常率分别为75%和57%；而聚乙二醇干扰素α联合ADV方案的ALT复常率在抗病毒治疗结束时与ADV单药方案相似（70%对比63%，P=0.38），但在抗病毒治疗结束后第48周显著较高（75%对比62%，P0.01）[24]。四、慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证的局限性根据现行各慢性乙型肝炎指南，是否开始抗病毒治疗取决于ALT水平、HBVDNA载量和肝脏炎症或纤维化程度[4,7,8,9]。肝组织穿刺活组织检查（肝活检）是评估肝纤维化和肝硬化的金标准，但是由于检查是侵入性的，所以常常由于患者自主选择、合并症情况、医疗水平、经济负担等因素极少进行。临床上往往使用无创性检查（如FibroScan?）。一般情况下，若ALT水平正常，进一步的肝活检一般会被省略，且不会开始抗病毒治疗，仅定期监测ALT水平和HBVDNA载量[4,7,8,9]。只有ALT水平2×ULN时，才考虑开始抗病毒治疗[4,7]。
然而，ALT水平正常并不代表肝组织无变化。多项研究显示，ALT持续处于正常水平的亚裔HBV感染者中，15.5%～42.1%患有肝纤维化[25,26,27,28,29,30]（Metavir评分≥F2或Ishak评分≥3）。数项研究显示，ALT水平正常或低水平升高的患者也会面对肝脏相关的并发症如肝纤维化、HCC以及肝移植和死亡的风险。一项韩国队列研究中的多因素分析显示，跟ALT水平≥80IU/ml、接受抗病毒治疗的免疫活动期CHB患者相比，ALT水平正常（女性19IU/ml，男性30IU/ml）、未治的免疫耐受期HBV携带者呈现显著较高的HCC（2.54倍）和肝移植/死亡（3.38倍）的风险。同样的，对比前者，后者的10年累积HCC和肝移植/死亡发生率亦显著较高，分别为12.7%对比6.1%（P=0.）和9.7%对比3.4%（P0.）[31]。另一项英国的回顾性研究显示，ALT低水平升高的患者（40～90IU/L）中，肝脏相关的死亡风险和HCC死亡风险显著高于ALT水平正常患者2.77倍和7.09倍（P0.）[15]。这提示ALT水平正常或低水平升高的患者或许也应接受乙型肝炎抗病毒治疗以减缓肝病进展。如果ALT水平高水平升高是抗病毒治疗适应证必要条件之一，有很多需要抗病毒治疗的乙型肝炎患者可能因为ALT水平正常或低水平升高而被忽略，延误治疗，这提示或许应考虑将抗病毒治疗的关口前移。
然而有些学者认为ALT水平正常的免疫耐受期CHB患者对抗病毒治疗反应不佳，获益可能较小，因而无需急于开始抗病毒治疗，可以先观察ALT水平或HBVDNA载量变化的趋势[32,33]。而近期在北京进行的随机对照研究显示，ALT水平正常或低水平升高、未治的免疫耐受期CHB儿童患者接受抗病毒治疗96周后，有74%达到HBVDNA血清清除，33%获得HBeAg血清学转换，22%达到HBsAg消失[34]。提示部分免疫耐受期CHB患者也可由抗病毒治疗获益。
五、总结ALT水平作为肝脏损伤的敏感标志物不仅反映肝脏损伤的程度，而且有助于评估慢性肝病患者的病情进展及临床预后。由于现有的CHB抗病毒治疗只能使一部分患者达到HBsAg血清清除。因此，现阶段乙型肝炎治疗的长期目标是控制疾病，减轻肝脏炎症损伤，及预防或延迟肝纤维化、肝硬化和HCC的发生，降低肝病相关的病死率[4,7,8,9]；而治疗短期内达到ALT复常和长期保持ALT水平正常可减缓疾病进展改善预后，有助于达到乙型肝炎的长期治疗目标。现有研究表明，虽然不同NA治疗后ALT复常率有所不同，但是大多数患者均可获益。尽管跨研究比较不同NA治疗后ALT复常率较为困难，但是抗病毒治疗后的ALT复常率仍是选择CHB抗病毒治疗方案的重要考量因素之一。随着NA治疗成本大幅度下降，多中心、大样本的对照研究将为修订和完善CHB抗病毒治疗适应证提供更多更有说服力的循证医学依据。
参考文献（略）
（来源：中华肝脏病杂志）
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