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临床型文章发表培训

循证医学Meta分析及网状Meta分析(11月28-29日)

年11月28-29

临床预测模型构建与统计分析进阶研讨会（12月19-20日）

年12月19-20

背景：

全球范围内日益流行的肥胖与严重的健康影响有关，包括2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发病率上升。NAFLD是代谢综合征的肝脏表现，包括肝脂肪变性(称为非酒精性脂肪肝)和脂肪性肝炎(称为非酒精性脂肪性肝炎)，可发展为进行性肝纤维化，最终导致肝硬化。虽然NAFLD正成为慢性肝病的头号病因，但它是一种影响身体其他许多部位的全身性疾病的一部分，包括脂肪组织、胰腺细胞和心血管系统。NAFLD的病理机制是多因素的代谢紊乱和宿主微生物群的改变，从而引发肝脏和其他器官的低级别炎症。过氧化物酶体增殖活化受体(PPARs)是一组核调节因子，可微调葡萄糖和脂肪代谢的关键元素，并调节炎症细胞的活化和纤维化过程。

简介：

年10月22日，来自比医院消化内科和肝病科的SvenFrancque教授和美国哈弗医学院贝斯以色列女执事医疗中心的GyongyiSzabo教授课题组在NatRevGastroenterolHepatol（IF:29.）杂志上发表题为“Nonalcoholicsteatohepatitis:theroleofperoxisomeproliferator-activatedreceptors”的综述[1]。本文总结和讨论了目前有关NAFLD作为系统性代谢综合征肝脏表现的文献，并重点讨论PPARs在其病理机制和潜在疾病靶向中的作用。

主要结果：

NAFLD的临床意义。

脂肪组织功能障碍已被确定为多系统代谢紊乱疾病的重要驱动因素，其中肝脏、胰腺、肌肉、肠道和心血管系统与复杂的串扰有关。成人非酒精性脂肪肝的2型糖尿病是进展性非酒精性脂肪肝如NASH伴纤维化的一个强大的临床危险因素。胰岛素抵抗发生在几乎所有的成人和儿童NAFLD。大约70%的NAFLD患者发生T2DM,年的一项研究报道，在肥胖和经活检证实的NASH儿童和青少年中糖尿病前期和T2DM的患病率分别为23.4%和6.5%。脂肪肝与代谢紊乱之间的这种亲密的联系导致由一群专家重新定义和重命名NAFLD作为代谢(障碍)相关性脂肪肝,尽管这个术语尚未广泛认可,但它反映了非酒精性脂肪肝是多系统疾病的部分重叠的代谢状况的理解。

NASH病理生理学的关键机制。

胰岛素抵抗

胰岛素抵抗可能是由某些遗传因素造成的，但它主要是由后天因素造成的，如肥胖，特别是内脏器官(如肝脏)的异位脂肪堆积。胰岛素抵抗的主要特征是功能失调的脂肪组织脂肪分解增加和骨骼肌葡萄糖摄取减少。脂肪组织功能障碍包括局部炎症和胰岛素抗脂质作用受损，导致游离脂肪酸(FFA)和甘油的释放增加。肝脏摄取较多的FFA有助于甘油三酸酯在肝脏的积累，VLDL通过脂肪酸酯化释放，而葡萄糖摄取较少通过从头脂肪生成，从而为脂肪变性(NAFL)和血脂异常做好铺垫。

NASH的脂质代谢和脂毒性

脂质代谢物(如甘油二酯、神经酰胺和肉碱)引起的脂肪毒性通常被认为在NASH的发病机制中起核心作用。根据NASH发病机制的底物超负荷肝损伤模型，肝脏处理主要代谢能量底物、碳水化合物和脂肪酸的能力在NASH中被减少，导致有毒脂质种类的积累。在肝细胞中，脂肪酸通过线粒体氧化代谢或重新酯化成甘油三酯，然后以VLDL的形式从肝脏输出或储存在肝脂滴中。后者进行脂解并释放脂肪酸回到肝细胞FFA池。过量的脂肪酸积累导致脂毒素的形成，导致内质网应激、氧化应激和炎性小体激活。

NASH的炎症

NASH的特征是肝脂肪变性伴有炎症，但其他器官也有炎症，这再次表明全身系统性受累。炎症是先天免疫系统对病原体入侵和无菌组织损伤的反应。在正常的稳态下，抗炎细胞因子和自然组织修复机制可以解决炎症。然而，在NASH中，代谢危险信号的持续存在维持了炎症。多个序贯和平行的诱因导致炎症，并产生自我延续的低级别肝脏和全身性炎症。肠肝轴的异常也与NAFLD和NASH有关。例如，改变肠道菌群的重要性在NASH中得到了广泛的研究。由于肠壁炎症引起的肠道通透性增加，导致体循环和肝脏中病原相关分子模式水平升高。

免疫细胞在NASH进展中的作用

Kupffer细胞，肝脏的巨噬细胞的激活，结合从循环中募集促炎、单核细胞来源的巨噬细胞和中性粒细胞，在肝脏的免疫细胞中定义NASH相关改变。对小鼠NASH模型的单细胞RNA测序分析确实揭示了一种常见而独特的炎性‘NAFLD表型’，这种表型在肝脏和骨髓中的髓系细胞(单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞)中是一致的。这些炎性髓系细胞使肝脏炎症持续，导致肝细胞死亡，肝星状细胞(HSCs)和肌成纤维细胞的激活，在NASH中导致纤维形成、进行性肝损伤、炎症和纤维化。重要的是，PPARγ活化和PPARβ/δ的活化会触发抗炎或促进修复的巨噬细胞极化。

图1：NAFlD、T2DM与代谢综合征、CVD、HCC的关系

PPARs:代谢途径调节因子。

PPARs最初被描述为引起过氧化物酶体增殖的配体激活转录因子的类固醇激素受体超家族成员。过氧化物酶体在脂肪酸分解代谢和戊糖磷酸途径中起重要作用，因此在能量代谢中起重要作用。它们还在活性氧的还原中发挥作用。然而，随后的大量研究表明，PPAR信号通路涉及到其他几个细胞器，最明显的是线粒体，PPARs具有多效性作用，这最终使它们不仅是脂肪酸代谢的关键调节因子，而且也是葡萄糖代谢、炎症和纤维形成的关键调节因子。

图2：PPARs在NASH和纤维化进展中的作用。

PPAR靶向治疗NASH。

PPAR对肝脏的激动作用

由于在糖脂代谢的转录调控中发挥关键作用，PPAR配体有望成为NAFLD的治疗药物。啮齿动物和人类在不同PPAR亚型的不同表达和作用方面存在本质上的差异，这可能部分解释了为什么临床前数据显示的差异，迄今为止，PPARα激动剂还没有转化为NASH患者的组织学改善。在一项对46例NASH患者的对照前瞻性研究中，PPARα激动剂gemfibrozil被证明可以改善脂质状况。Pemafibrate在NAFLD的临床前模型、糖尿病和血脂异常患者的肝酶和肝组织学方面也显示出益处，目前正在进行NAFLD治疗的临床研究。

PPAR激动剂对心血管的影响

PPARα、PPARβ/δ和PPARγ激动剂改善了内皮细胞功能障碍，调节了亚临床炎症和动脉粥样硬化的多个通路。在动脉粥样硬化病变中也高表达PPARγ，在动物模型中，其激活可减少心肌细胞和血管床中的炎症通路。

图3：PPARs和炎症。

结论和展望：

NAFLD是一种多系统疾病，涉及肝外疾病，包括2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病（CVD）的进展。NAFLD患者常表现出许多代谢综合征的特征(例如，中央型肥胖、致动脉粥样硬化性血脂异常、高血压或糖耐量异常和胰岛素抵抗)，在肝脏疾病发展为NASH的过程中，会出现肝脏炎症和纤维化。PPARs是许多不良影响机制通路的关键调控因子，这使得它们在治疗中成为有吸引力的治疗靶点，治疗NASH不仅对肝脏有益，而且可以改善代谢综合征的特征，降低相关肝外疾病的风险，如T2DM和CVD。尽管先前的研究显示激活的单个PPARs(PPARα和PPARγ)具有有限的效果,正在进行的临床试验表明,双和全-PPAR受体激动剂可能具有更广泛和更有效的治疗潜力，通过针对NASH病理生理学机制的不同相关机制来影响NASH的多系统性疾病。

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