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丙酚替诺福韦（TAF）是当前欧洲肝脏研究学会（EASL）和美国肝病研究学会（AASLD）指南推荐用于治疗慢性乙型肝炎（以下简称为“慢乙肝”）的一线口服核苷（酸）类似物（NA）。本文将着重介绍TAF对比替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗Ⅲ期研究周的疗效、安全性和耐药数据，供广大临床医生参考借鉴。
研究设计及方法简介
TAF对TDF治疗Ⅲ期研究周数据分析共纳入例慢乙肝患者[研究中的例乙型肝炎病毒抗原（HBAg）阳性患者；研究中的例HBAg阴性患者]按2︰1的比例随机分组，分别接受TAF（25mg，QD）或TDF（mg，QD）治疗。治疗96周后，根据方案修正，50%的入组患者继续双盲治疗1年，其余患者进入开放标签阶段，接受开放标签的TAF继续治疗。根据已公开的48周和96周数据，TAF具有不劣于TDF的抗病毒活性和明显更优的肾脏、骨骼安全性特征。
在AASLD年会上，中国香港中文大学陈力元教授报告了TAF和TDF治疗3年的疗效和安全性比较结果（摘要号）。共例患者被纳入分析（HBAg阳性患者例，HBAg阴性患者例），其中，TAF治疗者例（包括双盲和开放标签阶段），TDF治疗者例（包括双盲治疗3年、提前停药以及在96周时未进入TAF开放标签治疗阶段的患者）。
不同组别和不同研究的患者基线特征相似（汇集数据）：平均年龄40岁，63%为男性，78%为亚裔，大部分为基因C、D型（各为48%和26%），平均HBVDNA为7.0logIU/ml（34%的患者HBVDNA在8logIU/ml以上），25%曾经接受过NA治疗。
研究结果01治疗周，TAF与TDF维持相似的高病毒学抑制率，丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率更高
治疗周时，各研究中的TAF与TDF治疗均维持相似的高病毒学控制率（HBVDNA＜29IU/ml），在HBAg阴性患者中，TAF组和TDF组的病毒学应答率分别为87%和85%（P=0.71）；在HBAg阳性患者中，两组的病毒学应答率分别为74%和71%（P=0.59，图1）。
图1TAF对比TDF治疗慢乙肝Ⅲ期研究周的病毒学应答（HBVDNA＜29IU/ml）
TAF治疗患者的血清ALT复常率（男性≤35U/L，女性≤25U/L）更高（图2），HBAg阴性患者和HBAg阳性患者分别为71%和64%，TDF组则分别为59%（P=0.）和53%（P=0.01）。按照中心实验室标准，TAF组的ALT复常率也显著高于TDF组。
图2TAF对比TDF治疗慢乙肝Ⅲ期研究周的生化学应答（ALT复常，即男性ALT≤35U/L，女性≤25U/L）
在HBAg阳性患者中，两个治疗方案组的血清学应答率相似，TAF组和TDF组分别有24%和22%的患者在治疗3年后HBAg消失。
在接受TAF治疗的患者中分别有1例（0.4%）HBAg阴性患者和8例（1.4%）HBAg阳性患者乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）消失；在接受TDF治疗的患者中，有3例HBAg（1.7%）阳性患者HBsAg消失。
02治疗周，TAF与TDF的整体安全性相似，但TAF组的肾脏和骨骼安全性持续改善
整体上，TAF和TDF的安全耐受性好。两组的不良事件（AE）和严重AE相似，因不良事件停药率低。
治疗3年，与TDF组相比，TAF组的估计肾小球滤过率（GFRCG，采用Cockcroft-Gault公式计算）的下降更少（图3），更低比例的患者慢性肾脏病（CKD）分级加重，更多患者表现为CKD分级改善，并且近端小管蛋白尿标志物变化更小。
图3TAF对比TDF治疗慢乙肝Ⅲ期研究周的GFR变化
治疗3年，髋关节和脊柱骨密度（BMD）的下降百分比均值在TDF治疗的患者中明显高于TAF治疗的患者（图4）。TAF组BMD下降的患者比例更低，骨转换标志物显示出下降或仅有轻微增加。
图4TAF对比TDF治疗慢乙肝Ⅲ期研究周的BMD变化
03TAF治疗慢乙肝患者周零耐药
在TAF的全球Ⅲ期试验中，使用TAF治疗96周未检出与TAF或TDF耐药有关的位点置换，即未出现耐药。本次会议上，陈力元教授报告（摘要号），TAF治疗周，仍没有检测到与TAF耐药有关的变异，即TAF治疗周保持“零”耐药（下列结果参考自AASLD现场展出壁报）。
该研究针对的是TAF对比TDF全球Ⅲ期试验的队列，对于治疗24周及以上、在周时或提前停药时HBVDNA仍≥69IU/ml的所有患者，使用IlluminaMi-Sq深度测序法对乙型肝炎病毒（HBV）基因的pol/RT区测序，报告一致性序列水平变化15%以上的序列改变。病毒学突破（VB）定义为获得HBVDNA＜69IU/ml之后，2次检测HBVDNA≥69IU/ml或HBVDNA水平较最低水平升高1.0logIU/ml或以上。对于依从试验药物[通过血浆替诺福韦（TFV）浓度判定]的VB患者、出现保守位点置换的患者或见于＞1例患者的多态位点置换，进行体外表型分析。
9.9%的入组患者在末次访视时符合测序标准，其中TAF治疗人群（双盲和开放标签阶段）10.4%，TDF治疗人群（双盲）7.5%。对所有患者（例）的测序结果显示，63例无序列改变、22例由于病毒载量过低而无法测序、31例有多态位点置换、12例有保守位点置换，保守位点的改变都不重复。
周时，3.5%（46/）的患者出现了VB（其中57%证实为不依从）。这些患者的测序结果提示，他们的序列改变类型分布与整体队列相似。另外，经治和初治患者的序列改变类型分布也是相似的。
23例无法确定不依从试验方案的VB患者接受了表型分析，结果显示其对试验药物均敏感。对所有49例符合标准患者的表型分析均未检测到TAF或TDF（TFV）表型耐药。这说明两个药物治疗周未产生耐药。
结语与讨论
TAF的体外血浆半衰期达90分钟，显著长于TDF的0.4分钟，在血浆中更稳定。TAF能直接靶向递送至肝脏，使其在较低剂量时即可发挥较强的抗病毒活性、全身暴露减少，因此，肾脏和骨骼毒性下降。Ⅰb期研究发现，≤25mgTAF的病毒抑制效果与mgTDF相似，但TFV的暴露减少90%以上。进一步的机制研究显示，TAF能通过多个步骤被肝细胞有效摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF，摄取率约65%。TAF在肝脏中的高效摄取与肝细胞表达的阴离子转运多肽（OATP1B1和OATP1B3）有关，活化主要由羧酸酯酶1介导。
作为已经获批用于慢乙肝治疗的一线NA，在AASLD年会上公布的TAF治疗周的数据结论与前期结论保持一致，TAF长期用药可维持高病毒学抑制率，疗效与TDF相似，用药3年无耐药发生，同时患者肾脏和骨骼的安全性持续改善。这些数据的逐步完善，将有利于临床医生在长期抗病毒治疗过程中更好地“以患者为中心”，优化管理。
编辑整理寒林
审校医院侯金林教授
本文已刊登于《中国医学论坛报》年4月25日医保特刊E8版
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