前言
在亚太地区，AIH发病率为0.67(以色列南部)~2.0(新西兰坎特伯雷)/10万人，患病率为4.0(新加坡)~24.5(新西兰坎特伯雷)/10万人。肝细胞癌(HCC)的发生与AIH患者长期肝硬化密切相关。日本、中国、伊朗、以色列和新西兰的多项研究表明AIH的长期生存率较好，AIH人群中HCC的发生率在3.3%到5.1%之间。年，日本一项AIH的随访，15年生存率为89.3%，患者中有3.6%(7/)出现HCC。肝硬化，男性是肝癌的危险因素。另一项研究发现肝硬化和异常丙氨酸氨基转移酶与HCC相关。因此肝硬化患者应密切监测腹部超声检查以及检测肝癌的血清肿瘤标志物。
AIH是一种多基因疾病，人类白细胞抗原(HLAs)是与AIH相关的最重要的遗传危险因素。在欧洲和北美I型AIH患者中，主要易感基因为HLA-DR3(DRB1*)和-DR4(DRB1*)。HLA-DR3患者有更高的肝衰竭风险，且比HLA-DR4患者更年轻。HLA-DR4(DRB1*)在中国和日本患者较为常见，频率为35.1%~71.6%。它与并发的免疫疾病、治疗反应和良好的预后有关。在日本人群中，并未发现治疗效果与日本AIH患者的HLA-DR抗原有关。台湾的一项研究显示，AIH患者中DR4的频率只有36%。在泰国，HLA-DRB1*和HLA-DQA1*与AIH相比具有显著相关性。印度西部I型AIH患者的HLA-DRB1*(40%)、HLA-DRB1*14(30%)、HLA-DRB1*(20%)和HLA-DRB1*(15%)升高。HLA-DRB1*04和DRB1*08与北印度人群I型AIH显著相关，II型AIH患者与DRB1*14显著相关.巴基斯坦AIH患者HLADR6及其亚型HLA-drb1*14和HLA-drb1*13的存在遗传关联。此外，该研究中84.4%的患者表现为肝硬化，1例患者出现肝癌。
AIH的特征
AIH具有不同的临床表型和多变的表现形式。从无症状或轻微的非特异性症状到急性肝功能衰竭。一些患者可能直到失代偿期肝硬化阶段才出现症状。一般来说，血清ALT、AST和IgG/γ-球蛋白浓度升高以及自身抗体的存在是有意义的实验室特征。
AIH的典型组织学特征是中度或重度界面性肝炎(在门-实质交接处)。门静脉和门静脉周围淋巴细胞/浆细胞浸润、肝细胞花环形成与肝细胞瘤样病变也是AIH的典型特征。AIH的肝细胞瘤样病变与ALT/AST水平升高，更严重的坏死炎症组织学改变有关。
AIH诊断标准
AIH的诊断是基于临床和生化特征的检测，包括血清IgG/γ-球蛋白水平升高，自身抗体存在，典型或兼容的组织学。排除其他疾病(如NASH、酒精性肝病、慢性病毒性肝炎、药物性肝损伤、Wilson病)也是诊断的重要依据。修订IAIHG标准()总体诊断准确率为89.8%，但难以用于常规临床调查。简化的IAIHG诊断标准()在典型的AIH患者亚群中被证明是相对可靠的，但在非典型和儿科年龄的患者中不太可靠。
在日本人群中，简化标准的敏感性和特异性低于修订标准。一项研究发现23%的急性表现病例和50%的组织性急性肝炎患者未按简化标准诊断为AIH。日本的另一项研究评估了该新标准对急性发作AIH(29例非重度、14例重度、12例暴发性)的诊断价值。55例患者中，33例(60%)采用简化评分系统诊断为“非诊断”。然而，修订标准在不典型亚组中诊断效果更好，AIH诊断漏诊的急性发作病例仅占5例(9%)。
一项来自韩国的验证性研究显示，简化标准对“疑似AIH”诊断的敏感性和阳性预测值分别为69.9%和86.4%。年，例I型AIH患者中验证了这两个IAIHG诊断评分标准。简化标准的特异性和敏感性分别为95%和90%。自身抗体阴性，碱性磷酸酶/AST比值小于1.5,IgG浓度正常，球蛋白水平高的患者更容易漏诊AIH。在这些病人采用修订后的诊断标准，连同组织学检查，有助于作出正确的诊断。
据报道,南亚相比在东亚地区，大多数AIH在晚期被诊断并具有较高的死亡率。瞬时弹性成像在测定AIH肝脏硬度评估肝纤维化是可信的。在AIH患者随访过程中，由于瞬变弹性成像为无创检查，可常规使用。由于AIH的生化和组织学特征是非特异性的，寻找一些新的高度特异性的标志物对AIH的准确诊断至关重要。
AIH的治疗
AIH的治疗目标是减轻肝脏炎症和纤维化，获得完全的生化和组织学缓解。Predniso(lo)ne单药治疗和Predniso(lo)ne/azathioprine联合方案是AIH两种广泛应用的诱导缓解的治疗方案。一项来自印度的AIH临床研究表明，及时启动免疫抑制治疗与良好的预后相关。对中国例AIH患者的免疫抑制治疗反应进行评价，36个月内生化完全缓解率为87%。
Azathioprine是6-巯基嘌呤(6-MP)的前体药物。最常见的副作用是血细胞减少。最近，来自欧洲两个大型肝脏中心的一项研究显示，75%先前存在阿扎硫嘌呤不耐受的AIH患者对6-MP治疗有应答。Budesonide仅推荐用于非肝硬化AIH患者，因为其可导致肝硬化患者门静脉血栓形成风险增加。在部分亚洲国家，静脉注射glycyrrhizin治疗肝病已有30多年的历史。及时给予足够剂量(mL/d)的glycyrrhizin可以改善ALT，避免病情进展为严重和暴发性阶段。mycophenolatemofetil,cyclosporin,tacrolimusandinfliximab作为二线免疫抑制疗法抢救耐药和/或难治性AIH的药物，已有被报道，但仍需要更多的前瞻性试验。停药后AIH复发频率较高。免疫抑制治疗建议至少持续3年。首次复发后早期给予Azathioprine可有效抑制复发。
肝移植是治疗失代偿性肝病的有效方法。若AIH进展为终末期肝病或急性肝功能衰竭，应考虑肝移植。接受肝脏移植的AIH患者的长期生存是相对乐观的，5～10年存活率约75%。
急性/急性加重期AIH
日本约10%的AIH病例在组织学检查中表现为急性肝炎，I型AIH急性和急性加重期病例中，31.7%观察到小叶中心性坏死。当AIH出现急性/急性重症发作时，患者可能没有高IgG浓度和血清自身抗体来满足IAIHG诊断标准，尤其是简化的标准。此外，组织学特征也可能是非典型的，这些AIH患者可能被误诊为隐源性肝炎。几项研究表明，静脉注射glycyrrhizin不仅安全，而且对急性肝病也有效，提示其可作为“隐源性”肝炎患者开始疾病特异性治疗前的一种初步治疗。急性/急性重症AIH推荐静脉注射强的松龙治疗(最多mg/day)。
22例中国AIH诱导的肝功能衰竭患者中，4例存活者与非存活者相比，年龄更小，从确断到糖皮质激素给药的时间更短。许多急性AIH患者存在较高水平的胆红素(超过10mg/dL)和抗核抗体的滴度(ANA)(≥1:)，其对糖皮质激素治疗反应不佳，若2周的糖皮质激素治疗无效，应考虑肝移植。
肝硬化
大约25%的AIH患者表现为肝硬化，肝硬化患者复发率较高。Miyake建立了一个模型[riskscore=?0.+0.×IgA(mg/dL)+0.×ratioofaspartateaminotransferasetoALT?0.×platelet(×/mm3)]，用来评价I型AIH患者的肝硬化。风险评分≥0.20考虑为肝硬化，其特异性和敏感性分别为83%和90%。
在皮质类固醇治疗方案中，predniso(lo)ne适用于AIH患者晚期肝硬化阶段。免疫抑制方案中，azathioprine或6-MP常用语肝硬化和肝硬化相关脾功能亢进，主要副作用是血细胞减少。azathioprine或6-MP应禁用于患者的白细胞计数2.5×/L或血小板计数50×/L，或伴有完全硫嘌呤甲基转移酶缺乏。治疗期间必须密切监测全血细胞计数(间隔2-4周)。
对于处于失代偿期的患者，治疗相关的副作用可能会被放大。免疫抑制剂的益处应与胃肠道出血和感染的高风险相权衡，推荐辅助使用抗酸剂和非选择性交感神经剂β受体阻断剂。
AIH中的HCC发展确实存在，并与肝硬化有关，尽管它不像其他肝病那样常见。对于肝硬化亚组，应每隔6个月进行常规影像学检查，如超声检查，以排除肝癌。
自身抗体
I型AIH的常见诊断标志物是ANA和/或抗平滑肌抗体(ASMA)。I型AIH可发生于儿童和成人。抗肝肾微粒体-1和/或抗肝细胞素-1(LC-1)是II型AIH的特征。II型AIH通常发生在儿童和/或青少年。
自身抗体阴性AIH
一些具有典型AIH组织学特征，但血清自身抗体阴性的患者被诊断为隐源性肝炎。Miyake等发现，13.6%(24/)I型AIH患者ANA阴性。血清抗体阴性AIH在中国人群中并不少见。10.2%(17/)的AIH患者出现ANA和ASMA阴性，其中4例患者在随访期间出现自身抗体阳性(ANA)。与典型的AIH相比，抗体阴性组IgG浓度较低。IAIHG标准()对于评价抗体阴性AIH是较准确的。此外，典型AIH病例和自身抗体阴性AIH病例在24个月内生化指标完全缓解率无显著差异。在我们的日常实践中，医生应重视AIH自身抗体阴性的亚型，及早诊断，及时开始皮质类固醇治疗，以改善预后。
抗SLA/LP阳性AIH
抗可溶性肝抗原/肝胰腺抗原(抗SLA/LP)有助于识别无典型血清自身抗体的AIH病例。其与严重的病程和复发有关。抗SLA/LP是否是III型AIH特征仍有争议。
抗线粒体抗体阳性AIH
抗线粒体抗体(ACA)是原发性胆汁性胆管炎（PBC）的检测标志物，可在无PBC的AIH中发生。与典型AIH相比，ACA阳性患者血清IgG浓度较低，并发自身免疫性疾病比例较高。大约50%的ACA阳性AIH患者有黄疸的临床病史。对标准治疗失败的急性AIH黄疸患者，应预先给予二级免疫抑制治疗(mycophenolatemofetilortacrolimus)。
AIH患者具有PBC特点
AIH可出现PBC特征，多为AIH-PBC重叠综合征。巴黎标准()包括三项AIH标准和三项PBC标准。在亚太地区，AIH-PBC重叠综合征的诊断标准并不令人满意。一项研究发现，14.2%例(46/)具有AIH特征，其5年生存率为58%，低于其他无AIH特征的PBC患者（81%）。在AIH-PBC重叠综合征患者中，添加ursodeoxycholicacid有助于提高治疗效果。简化的AIH评分系统有助于筛选需要糖皮质激素治疗的患者。
AIH患者在NASH的背景下
与西方国家一样，在过去的二十年中，随着超重和肥胖的增加，NASH已经成为亚太地区的一个新兴问题。，ANA和ASMA的低滴度在NASH患者中占三分之一。同时，部分NASH患者也表现为轻度高红血球血症。自身抗体和IgG水平升高的相似性可导致诊断混淆。在这种情况下，组织学检查至关重要。
由于糖皮质激素的副作用(如肥胖、高血压和糖尿病)，在这一人群中建议使用最低剂量的糖皮质激素联合饮食控制和锻炼。来自日本的一份病例报告描述了一名NASHI-AIH重叠的患者，成功地通过强的松龙联合治疗和体重减轻实现了组织学缓解。
慢性乙型肝炎的AIH患者
慢性乙型肝炎被认为是亚太地区肝癌的主要病因。中国AIH患者乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为0.83%，但AIH患者仍有较高的乙肝病毒(HBV)感染和/或因免疫抑制治疗而活化的风险。到目前为止，全世界(至少在肝病学家中)一致认为，在接受免疫抑制治疗时，HBsAg阳性的患者应该尽量避免受HBV再活化的影响。
目前临床诊断HBV再活化最可靠的检测方法是血清HBVDNA水平升高一个数量级。恩替卡韦或替诺福韦被推荐用于免疫抑制治疗期间和停止治疗12个月后。
IgG4相关AIH
IgG4相关AIH于年首次报道，与经典AIH相比，其表现出更严重的炎症活动。IgG4相关AIH定义为IgG4阳性浆细胞的渗透(10细胞/高倍镜)和血清IgG4水平≥mg/dL。强的松龙治疗对IgG4相关AIH患者诱导和维持治疗有效。
图1一些特殊AIH亚群的个体化治疗策略
结论和观点
AIH的典型表型是公认的，但自身抗体血清阴性AIH、急性重症AIH，具有PBC的特点，合并其他肝病等特殊亚群，其诊断和治疗具有挑战性。目前主要的误区有:(1)单纯依靠血清自身抗体进行诊断，忽略了血清IgG的诊断价值;(2)临床与病理诊断不能很好地结合指导治疗;(三)免疫抑制治疗的适应症在临床应用中不适应;(4)免疫抑制治疗不足(3年)或患者依从性差;(5)生化缓解并不等同于组织学缓解。
AIH的特殊表型应采用灵活的诊断标准和针对性的治疗。及时的免疫抑制治疗至关重要。对于暴发性肝病患者和进展到终末期肝病的患者，可以进行肝移植，预后趋于乐观。然而，亚太地区AIH的临床和病理研究还需要进一步的原创研究。
WangQX,YanL,MaX.AutoimmuneHepatitisintheAsia-PacificArea.JClinTranslHepatol.Mar28;6(1):48-56.doi:10./JCTH...EpubDec7.
参考文献
昭蓁
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